【昊閱讀】Nature Genetics 11月精選文章一覽

發(fā)稿時間：2019-12-04來源：天昊生物

（一）

Genome-wide association analysis of venous thromboembolism identifies new risk loci and genetic overlap with arterial vascular disease

靜脈血栓栓塞癥的全基因組關聯(lián)分析確定了新的風險位點和與動脈血管疾病的遺傳重疊

靜脈血栓栓塞是死亡的重要原因，但其遺傳決定因素尚未完全確定。我們在百萬退伍軍人計劃和英國生物銀行中進行了全基因組關聯(lián)研究，檢測了大約1300萬個與靜脈血栓栓塞癥相關的基因序列變異(26066例和624053例對照)，并對兩項研究進行了薈萃分析，隨后對多達17672例靜脈血栓栓塞癥病例和167295例對照進行了獨立復制。我們鑒定了22個以前未知的基因座，使靜脈血栓栓塞相關基因座的總數(shù)達到33個，隨后對這些關聯(lián)進行了精細作圖。我們開發(fā)了靜脈血栓栓塞癥的全基因組多基因風險評分，該評分確定了5%的人群與已確定因子V Leiden p.R506Q和凝血酶原G20210A突變的攜帶者具有相同的靜脈血栓栓塞癥風險。我們的數(shù)據(jù)為靜脈血栓栓塞癥的遺傳流行病學提供了機械學的見解，并表明靜脈和動脈心血管疾病之間的重疊比以前認為的更大。

 

（二）

HDAC9 is implicated in atherosclerotic aortic calcification and affects vascular smooth muscle cell phenotype

HDAC9與動脈粥樣硬化性主動脈鈣化有關，并影響血管平滑肌細胞表型

主動脈鈣化是未來心血管事件的重要獨立預測因子。我們進行了全基因組關聯(lián)薈萃分析，以確定與腹主動脈鈣化程度(n?=?9,417)或降胸主動脈鈣化程度(n?=?8,422)相關的SNPs。兩個基因座HDAC9和RAP1GAP在全基因組水平上與腹主動脈鈣化相關。在全基因組閾值下，沒有單核苷酸多態(tài)性與胸主動脈鈣化相關。人主動脈平滑肌細胞中HDAC9表達的增加促進鈣化并降低收縮性，而人主動脈平滑肌細胞中HDAC9的抑制抑制鈣化并增強細胞收縮性。在人類血管鈣化模型小鼠中，缺乏HDAC9的小鼠主動脈鈣化減少40%，存活率提高。這項翻譯基因組研究確定了與腹主動脈鈣化相關的第一個遺傳風險位點，并描述了HDAC9在血管鈣化發(fā)展中先前未知的作用。

 

（三）

The impact of proinflammatory cytokines on the β-cell regulatory landscape provides insights into the genetics of type 1 diabetes

促炎細胞因子對β細胞調節(jié)景觀的影響為1型糖尿病的遺傳學提供了新見解

1型糖尿病(T1D)的早期階段以局部自身免疫炎癥和產生胰島素的胰腺β細胞的逐漸喪失為特征。在這里，我們表明暴露于促炎細胞因子揭示了β細胞調節(jié)景觀的顯著可塑性。我們通過繪制與β細胞轉錄組、蛋白質組和三維染色質結構變化相關的刺激反應增強子來擴展人類胰島調節(jié)元件的功能。我們的數(shù)據(jù)表明，β細胞對細胞因子的反應是通過誘導新的調節(jié)區(qū)以及激活由胰島特異性轉錄因子預結合的啟動調節(jié)元件來介導的。我們發(fā)現(xiàn)T1D相關基因座富含新繪制的順式調節(jié)區(qū)，并鑒定出破壞人β細胞中細胞因子應答增強子活性的T1D相關變異體。我們的研究闡明了β細胞如何對促炎環(huán)境做出反應，并暗示了T1D中刺激反應胰島增強劑的作用。

 

 

（四）

Loss of ZnT8 function protects against diabetes by enhanced insulin secretion

ZnT8功能的喪失通過增強胰島素分泌來預防糖尿病

編碼鋅轉運蛋白8 (ZnT8)的SLC30A8中罕見的功能缺失等位基因p.Arg138*在芬蘭西部人群中富集，可預防2型糖尿病(T2D)。我們招募了已鑒定攜帶者的親屬，并表明由于葡萄糖反應性和胰島素原轉化的增強，保護作用與更好的胰島素分泌相關，特別是與SLC30A8，p.Arg325中常見T2D風險等位基因的基因型相匹配的個體相比。在基因組編輯的人類誘導多能干細胞(iPSC)衍生的β樣細胞中，我們確定p.Arg138*等位基因導致SLC30A8表達的降低，這是由于單倍性的不同。在人β細胞中，SLC30A8的缺失導致葡萄糖反應性增加和K_ATP通道功能降低，類似于從T2D保護等位基因p.Trp325的攜帶者中分離的胰島。這些數(shù)據(jù)將ZnT8定位為旨在維持T2D胰島素分泌能力的治療。

（五）

A comprehensive genome variation map of melon identifies multiple domestication events and loci influencing agronomic traits

甜瓜基因組綜合變異圖確定了影響農藝性狀的多個馴化事件和位點

甜瓜是一種重要的經濟水果作物，種植歷史已有幾千年。然而其馴化的遺傳基礎和歷史仍大部分未知。在這里，我們通過對來自1，175份代表了該物種的全球多樣性甜瓜基因組重測序，提供了一份甜瓜基因組變異全景圖。我們的結果表明，在甜瓜歷史上發(fā)生了三個獨立的馴化事件，兩個發(fā)生在印度，一個發(fā)生在非洲。我們檢測到兩組獨立的馴化清除結果，導致甜瓜育種過程中melo和agrestis 兩個亞種的不同特征。對16個農藝性狀的全基因組關聯(lián)分析確定了208個與果實質量、品質和形態(tài)性狀顯著相關的基因座。本研究揭示了甜瓜的馴化歷史，為這一重要作物的基因組輔助育種提供了寶貴的資源。

（六）

 

Resequencing of 414 cultivated and wild watermelon accessions identifies selection for fruit quality traits

對414份栽培西瓜和野生西瓜材料的重測序鑒定出果實品質性狀的選擇

甜西瓜的果實特性很大程度上是人類選擇的結果。這里我們報道了一個改進的西瓜參考基因組和代表Citrullus 屬所有現(xiàn)存物種的414份材料的全基因組重測序。群體基因組分析揭示了Citrullus 的進化史，表明Citrullus amarus和含有Citrullus lanatus 和 Citrullus mucosospermus的譜系是獨立進化的。我們的發(fā)現(xiàn)表明，在物種形成、馴化和改良過程中，影響西瓜果實大小的不同位點一直在被選擇。一個非苦味的等位基因，產生于甜西瓜的祖先，主要固定在C. lanatus 中。果肉甜味的選擇始于C. lanatus 的祖先，并通過控制糖分解代謝和糖運輸?shù)默F(xiàn)代育種繼續(xù)進行。果肉著色和糖分積累可能通過共享的遺傳成分共同進化，包括糖分轉運基因。這項研究提供了寶貴的基因組資源，并揭示了西瓜的物種形成和育種歷史。

（七）

Genetic architecture of subcortical brain structures in 38,851 individuals

38851個個體皮層下腦結構的遺傳結構

皮層下的大腦結構是運動、意識、情感和學習的組成部分。我們通過對CHARGE、ENIGMA和英國生物銀行的近40，000名個體進行全基因組關聯(lián)分析，確定了與伏隔核、杏仁核、腦干、尾狀核、蒼白球、殼核和丘腦體積相關的常見遺傳變異。我們表明皮質下體積的可變性是可遺傳的，并鑒定了48個顯著相關的基因座(分析時有40個新基因座)。通過利用基因表達、甲基化和神經病理學數(shù)據(jù)對這些位點進行注釋，確定了199個基因，這些基因被認為與神經發(fā)育、突觸信號傳導、軸突運輸、凋亡、炎癥/感染和神經系統(tǒng)疾病易感性有關。這組基因在果蠅與神經發(fā)育表型相關的直系同源基因中顯著富集，表明進化上的保守機制。我們的發(fā)現(xiàn)揭示了大腦發(fā)育和疾病背后的新生物學和潛在藥物靶點。

（八）

Genome-wide association analysis of 19,629 individuals identifies variants influencing regional brain volumes and refines their genetic co-architecture with cognitive and mental health traits

對19，629名個體的全基因組關聯(lián)分析確定了影響局部腦體積的變異并完善了他們與認知和心理健康特征的遺傳共同結構

人腦的體積變化是可遺傳的，并與許多大腦相關的復雜特征相關聯(lián)。在這里，我們使用英國生物庫樣本對101個大腦體積表型進行了全基因組關聯(lián)研究(GWAS)，包括19，629名參與者。GWAS鑒定了差異顯著的365個獨立遺傳變異體。一項基于基因的關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了157個關聯(lián)基因(124個新的)，功能基因定位分析連接了另外146個基因。許多發(fā)現(xiàn)的遺傳變異和基因以前都與認知和心理健康特征有關。通過全基因組多基因風險評分預測，其他四項獨立研究中超過6%的表型變異可以用英國生物銀行GWAS結果來解釋?？傊?，我們的研究在變異體、基因座和基因水平上發(fā)現(xiàn)了許多新的遺傳關聯(lián)，并促進了我們對大腦體積和其他特征之間的多效性和遺傳共構的理解。

（九）

The impact of short tandem repeat variation on gene expression

短串聯(lián)重復變異對基因表達的影響

短串聯(lián)重復序列（STR）與人類的多種復雜性狀有關。然而，到目前為止，全基因組范圍的STR對基因表達影響的研究在檢測關聯(lián)性和提供對假定機制的洞察方面能力有限。在這里，我們利用來自基因型-組織表達項目的17個組織的全基因組測序和表達數(shù)據(jù)來鑒定28，000多個重復數(shù)目與附近基因(eSTRs)表達相關的STRs。我們使用精細定位來量化每個eSTR是因果關系的概率，并描述前1400個精細定位eSTRs的特征。我們鑒定了數(shù)百個與已發(fā)表的全基因組關聯(lián)研究信號相關聯(lián)的eSTRs，并將特定eSTRs與復雜性狀相關聯(lián)，包括身高、精神分裂癥、炎癥性腸病和智力。總的來說，我們的結果支持eSTRs對一系列人類表型有貢獻的假設，我們的數(shù)據(jù)應該成為未來復雜性狀研究的寶貴資源。