【昊閱讀】Nature Genetics 8月精選文章一覽

發(fā)稿時(shí)間：2017-08-25來源：天昊生物

Synchronized DNA cycling across a bacterial population

細(xì)菌群體同步DNA復(fù)制

合成生物學(xué)的明確目標(biāo)是通過基因工程改造細(xì)胞來完成相應(yīng)的任務(wù)，而實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)往往需要達(dá)到對(duì)基因表達(dá)的精確的瞬時(shí)調(diào)控。雖然目前已經(jīng)構(gòu)建了多種相對(duì)較小的基因電路，但如何將它們邏輯組合形成更大的生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)仍然是合成生物學(xué)研究的主要挑戰(zhàn)。這其中主要的原因是缺乏用于可預(yù)測(cè)基因表達(dá)動(dòng)態(tài)控制的兼容性和正交元件。作為啟動(dòng)子水平調(diào)控的替代方法，我們嘗試使用DNA拷貝數(shù)作為電路控制元件。我們通過模塊化設(shè)計(jì)以質(zhì)?？截悢?shù)振蕩的形式在大腸桿菌中進(jìn)行菌落范圍的DNA復(fù)制，可以很容易地應(yīng)用于其他基因電路?？截悢?shù)調(diào)控是一個(gè)可推廣的調(diào)控模式，它為合成基因電路增加了一層控制，從而在不需要特別設(shè)計(jì)啟動(dòng)子電路元件的情況下實(shí)現(xiàn)回路元件的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)。

Insertional mutagenesis identifies drivers of a novel oncogenic pathway in invasive lobular breast carcinoma - pp1219 – 1230
插入突變幫助識(shí)別侵襲性小葉乳腺癌中新型致癌通路的驅(qū)動(dòng)因素

侵襲性小葉癌（ILC）是第二類最常見的乳腺癌亞型，占所有病例的8-14％。盡管大多數(shù)人類ILC的特征在于E-鈣粘蛋白的功能缺失（由CDH1編碼），但Cdh1的失活不會(huì)使小鼠發(fā)生乳腺腫瘤，這意味著在小鼠中ILC形成需要額外的基因突變。為了鑒定這些基因，我們使用睡美人轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)在具有乳腺特異性滅活Cdh1的小鼠中進(jìn)行插入誘變篩選。這些小鼠被誘發(fā)了多個(gè)獨(dú)立的乳腺腫瘤，其大多數(shù)都在形態(tài)和基因表達(dá)方面類似于人類ILC。在Myh9，Ppp1r12a，Ppp1r12b和Trp53bp2中鑒定了經(jīng)常性和相互排斥的轉(zhuǎn)座子插入物，其產(chǎn)物涉及肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的調(diào)節(jié)。值得注意的是，MYH9，PPP1R12B和TP53BP2在人類ILC中也經(jīng)常出現(xiàn)畸變，突出顯示了這些基因作為ILC發(fā)展的新型致癌途徑的驅(qū)動(dòng)因素。

The contribution of rare variants to risk of schizophrenia in individuals with and without intellectual disability - pp1167 – 1173

罕見變異對(duì)有智力障礙和無智力障礙精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)的貢獻(xiàn)

過對(duì)4,133個(gè)精神分裂癥病例和9,274例對(duì)照的外顯子測(cè)序來源的罕見變異，1077個(gè)trio家系的新生突變和6,882例和11,255例對(duì)照的拷貝數(shù)變異的綜合薈萃分析，我們發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在先前被報(bào)道存在功能喪失變異的3,488個(gè)基因中表現(xiàn)顯著的罕見，破壞性變異富集。在精神分裂癥合并智力障礙的患者中，這種富集集中在與神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因中。在排除已知的神經(jīng)發(fā)育障礙風(fēng)險(xiǎn)基因之后，顯著的罕見變異富集仍然存在于一些無法容忍功能缺失突變的基因中;盡管在精神分裂癥合并智力障礙患者中這種現(xiàn)象更加明顯，但在沒有智力障礙的精神分裂癥患者中也見到這種情況。我們的研究結(jié)果表明，罕見的，有害的變異增加精神分裂癥和有/無智力障礙的風(fēng)險(xiǎn)，并且為精神分裂癥與其他神經(jīng)發(fā)育障礙之間遺傳風(fēng)險(xiǎn)的重疊提供了更多證據(jù)。

Genotype–covariate interaction effects and the heritability of adult body mass index - pp1174 – 1181

成人體重指數(shù)（BMI，Body Mass Index）的遺傳度和基因型—協(xié)變量相互作用效應(yīng)

肥胖癥是一種全球性的流行病，人類為此付出了重大的健康和經(jīng)濟(jì)代價(jià)。本研究中，我們統(tǒng)計(jì)了172,000個(gè)同胞對(duì)和150,832個(gè)無關(guān)個(gè)體的體重指數(shù)（BMI）的遺傳度，并探索基因型---協(xié)變量相互作用對(duì)SNP位點(diǎn)的貢獻(xiàn)。我們發(fā)現(xiàn)基因型 - 年齡相互作用（似然比檢驗(yàn)（LRT）= 73.58，自由度（df）= 1，P = 4.83×10-18）對(duì)BMI變異貢獻(xiàn)高達(dá)8.1％（1.4％ s.e.）?；诎朔N自我報(bào)告的生活方式因素分析（包括飲食和運(yùn)動(dòng)因素），我們僅發(fā)現(xiàn)吸煙行為（LRT = 19.70，P = 5.03×10-5和LRT = 30.80，P = 1.42×10-8）存在基因型 - 環(huán)境相互作用，對(duì)BMI變異貢獻(xiàn)度為4.0％（0.8％ s.e.）。貝葉斯關(guān)聯(lián)分析表明，BMI是高度多基因貢獻(xiàn)型表型，其中75％的SNP遺傳度歸因于每個(gè)解釋度都<0.01％的SNP位點(diǎn)。我們的研究結(jié)果意味著，要了解BMI的完整遺傳結(jié)構(gòu)，需要在年齡和生活方式上實(shí)現(xiàn)更大的樣本量納入。

The genomic landscape of pediatric and young adult T-lineage acute lymphoblastic leukemia - pp1211 – 1218

兒童和年輕人急性T淋巴細(xì)胞白血病基因組概貌

遺傳的變化可以激活NOTCH1信號(hào)通路與T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，連同INK4 / ARF腫瘤抑制子的失活成為急性T淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）的標(biāo)志，但在基因組測(cè)序?qū)用鎸?duì)T-ALL的大型隊(duì)列研究尚未開展。利用264 T-ALL病例的整合的基因組分析，研究人員鑒定了106可能的驅(qū)動(dòng)基因，其中半數(shù)以前沒有在兒童T-ALL中有過報(bào)道（例如CCND3、CTCF、MYB、SMARCA4、ZFP36L2 和 MYCN）。研究人員報(bào)道的一種編碼和非編碼變異新機(jī)制，鑒定出與T-ALL基因突變、代謝通路、發(fā)展階段以及亞型關(guān)聯(lián)的十個(gè)循環(huán)變化途徑，例如，NRAS/FLT3突變與未成熟的T-ALL關(guān)聯(lián)，HOXA1中的JAK3/STAT5B突變下調(diào)ALL，TLX1 中的PTPN2突變下調(diào)T-ALL，TAL1 中的PIK3R1/PTEN下調(diào)ALL，這都暗示了在不同成熟階段信號(hào)通路有著不同的作用。這個(gè)基因組概貌圖為遺傳模型和新治療方法的發(fā)展提供了合理的指導(dǎo)架構(gòu)。

Disease model discovery from 3,328 gene knockouts by The International Mouse Phenotyping Consortium - pp1231 – 1238

國(guó)際小鼠表型聯(lián)盟從3328個(gè)基因敲除疾病模型中的研究發(fā)現(xiàn)

盡管新一代測(cè)序技術(shù)已經(jīng)革命性的改變了發(fā)現(xiàn)人類疾病關(guān)聯(lián)變異的能力，但是由于人們對(duì)大多數(shù)基因的功能和病理學(xué)機(jī)理缺乏認(rèn)知，使得疾病診斷率和新診療方法的發(fā)展仍然受限。為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，國(guó)際小鼠表型的聯(lián)盟通過對(duì)新的基因敲除小鼠突變系的多種生物系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化表型檢測(cè)，創(chuàng)造了一種新的基因組和表型層面的基因功能目錄。所有小鼠都會(huì)提供給生物醫(yī)學(xué)界使用。首先對(duì)3328個(gè)基因鑒定模型的360種病的分析，包括研究人員所知的第一個(gè)C型 Bernard–Soulier, Bardet–Biedl-5和Gordon Holmes綜合征模型。本研究表型注釋的90%是全新的尚未研究的疾病，包括心律失常性右心室發(fā)育不良。最后，研究人員報(bào)道了在100000基因組計(jì)劃和其他功能驗(yàn)證變異中的作用。

Identification of sequence variants influencing immunoglobulin levels - pp1182 – 1191

影響免疫球蛋白水平序列變異的鑒定

免疫球蛋白是一類適應(yīng)性體液免疫系統(tǒng)效應(yīng)分子。在對(duì)19219例個(gè)體的全基因組關(guān)聯(lián)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了38個(gè)新的變異，并根據(jù)32個(gè)位點(diǎn)重復(fù)得到了5個(gè)已知的與IgA、IgG、IgM水平或與復(fù)合免疫球蛋白性狀有關(guān)變異。在這些位點(diǎn)的變異也增加了免疫性疾病和血液惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，影響血細(xì)胞的發(fā)育。重要的關(guān)聯(lián)位點(diǎn)包括RUNX3的一個(gè)罕見突變使得不同亞型比例變化進(jìn)而導(dǎo)致IgA水平降低 (rs188468174[C>T]: P = 8.3 × 10?55, β = ?0.90 s.d.)，F(xiàn)CGR2B的一個(gè)罕見框內(nèi)缺失導(dǎo)致IgG無法與編碼受體結(jié)合（p.asn106del：P = 4.2×10?8，β= 1.03 SD），四個(gè)IGH位點(diǎn)變異影響同族型轉(zhuǎn)換，以及十個(gè)與HLA區(qū)域的新關(guān)聯(lián)位點(diǎn)。研究人員的研究結(jié)果為體液免疫的調(diào)節(jié)提供了新的見解。