【昊閱讀】Nature Genetics 10月精選文章一覽

發(fā)稿時間：2017-11-19來源：天昊生物

 

Linkage disequilibrium–dependent architecture of human complex traits shows action of negative selection -pp1421 – 1427

依賴連鎖不平衡的人類復雜性狀結構表現(xiàn)為負選擇作用

最近的研究已經(jīng)暗示了依賴連鎖不平衡(LD)的人類復雜性狀結構，其中低LD水平的SNP(LLD)具有更大的per-SNP遺傳能力。在這里，研究者分析了56個復雜特性的匯總統(tǒng)計(平均 N = 101,401，將分層的LD評分回歸到連續(xù)的注釋。發(fā)現(xiàn)LLD的SNP具有明顯更大的per-SNP遺傳能力，其中大約一半可以用與LLD負相關的功能標注來解釋，如DNase I超敏位點(DHSs)。剩余的檢測信號中發(fā)現(xiàn)的最近發(fā)生的常見變異常具有更低的LLD，并解釋了更多的遺傳效應。最新的20%的常見SNP比最老的20%的常見SNP遺傳力高3.9倍，這與負選擇的作用一致。研究者還推斷了其他與LD相關注解顯著性影響，并通過正向模擬證實了有害影響的預測。

 

A functional genomics predictive network model identifies regulators of inflammatory bowel disease -pp1437 – 1449

功能基因組預測網(wǎng)絡模型可識別炎性腸病調(diào)控因子

炎癥性腸病(IBD)的一個主要挑戰(zhàn)是整合各種IBD數(shù)據(jù)集來構建IBD預測模型。研究者提出了一種IBD免疫組件的預測模型，該模型通過使用與IBD細胞、組織和病理生理相關的功能和調(diào)控注釋，來得到與IBD相關位點之間的因果關系。研究者構建的模型由單獨的網(wǎng)絡組成，這些網(wǎng)絡使用來自于3個不同疾病階段IBD患者的腸道樣本所產(chǎn)生的分子數(shù)據(jù)。研究者之后進行了關鍵的驅動分析，以識別預測與IBD相關的網(wǎng)絡調(diào)節(jié)狀態(tài)的基因，確定和驗證了12個最關鍵的驅動因子。這個驗證的關鍵驅動因子集合不僅引入了新調(diào)控因子，還提供了可以直接用于查詢和整合定義IBD的遺傳、分子和臨床特征的管理框架。

 

Identification of new susceptibility loci for type 2 diabetes and shared etiological pathways with coronary heart disease -pp1450 – 1457

2型糖尿病新易感性位點及與冠心病共有病因途徑的鑒定

為了評估2型糖尿病(T2D)和冠心病(CHD)的共同遺傳病因，本研究在遺傳變異層面對265,678例T2D和260,365例CHD患者進行了一項全基因組的多系譜研究，研究者鑒定了16個之前沒有報告的T2D位點和1個CHD位點，包括在HLA-DRB5處新的T2D關聯(lián)位點。這些表明，由遺傳介導的T2D會增加CHD患病風險。T2D-CHD的聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)了8個變異，其中2個是編碼并且共定位在CCDC92位點上的。這些變異位點為與這兩種疾病相關的新途徑和藥物開發(fā)提供思路。

 

Genome-wide association study identifies 112 new loci for body mass index in the Japanese population -pp1458 – 1467

全基因組關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)日本人群中112個與身體質量指數(shù)相關新位點

肥胖是影響健康問題的一個危險因素。研究者通過對173430個日本人身體質量指數(shù)(BMI)的全基因組關聯(lián)研究(GWAS)，發(fā)現(xiàn)了85基因位點與肥胖有關位點，其中51是未知的。研究者通過對本研究與歐洲人群的meta分析，并確定了61個新的位點?？偠灾?，本研究確定了兩倍于之前研究的112個新的關聯(lián)位點，通過與細胞類型特異性的調(diào)控標記進行注解，研究者發(fā)現(xiàn)在CD19 +細胞中存在豐富的變異。研究者還發(fā)現(xiàn)BMI與多種復雜疾病之間存在著顯著的遺傳相關性。這些發(fā)現(xiàn)表明淋巴細胞與體重調(diào)節(jié)有關，為肥胖的發(fā)病機制提供了遺傳證據(jù)。

Identification of 153 new loci associated with heel bone mineral density and functional involvement of GPC6 in osteoporosis -pp1468 – 1475

與骨質疏松癥的骨密度及GPC6功能相關的153個新關聯(lián)位點鑒定

骨質疏松癥是一種常見疾病，主要通過測量骨密度(BMD)來診斷。研究者對142,487名來自英國Biobank的個體腳踝進行定量超聲測定，并進行了全基因組關聯(lián)研究(GWAS)，確定與BMD相關位點。研究者找到了307個SNP，其中203個位點具有顯著性，解釋了大約12%的表型差異。其中包括153個以前未報告的位點，以及一些效應值較大的罕見變異。為了研究其內(nèi)在機制，研究者進行了1）生物信息學、功能基因組注釋和人類成骨細胞表達研究;2）基因功能預測;3）SNP缺失的120個敲除小鼠的骨骼表型分析;4）小鼠成骨細胞、骨細胞及破骨細胞基因表達分析。結果表明GPC6是BMD的一個新的決定因素，并在敲除小鼠中識別出與與異常的骨骼表型相關的另外100個優(yōu)先的基因。

 

A mutational signature reveals alterations underlying deficient homologous recombination repair in breast cancer -pp1476 - 1486

突變特征譜揭示了乳腺癌中對同源重組修復的潛在缺陷

BRCA1或BRCA2的雙等位基因失活被稱為特征3的基因組突變相關模式。通過分析～1000例乳腺癌樣本，研究者證實了這種關聯(lián)，并且發(fā)現(xiàn)在PALB2生殖系中建立無義和移碼的變體也可以產(chǎn)生相同的特征，但在ATM或CHEK2中則無法實現(xiàn)。研究者能夠準確的區(qū)分出損害同源重組(HR)的BRCA1或BRCA2突變體。最后，研究者證明了由啟動子甲基化引起的RAD51C和BRCA1的表觀遺傳沉默與特征3有很強的聯(lián)系，在研究者的數(shù)據(jù)集中，非洲后裔的年輕個體具有更高的本底的乳腺癌患病富集。

 

Interpreting short tandem repeat variations in humans using mutational constraint -pp1495 – 1501

通過突變約束方法解析人類短串聯(lián)重復序列變異

通過對基因組突變的識別可以發(fā)現(xiàn)潛在有害變異。短串聯(lián)重復序列(STR)也被稱為微衛(wèi)星，是人類 de novo 突變的最大貢獻因素之一。然而，STR突變的研究一直局限于幾十個確定基因位點的panel。這里研究人員利用生物信息學工具和一個新的分析框架，通過將STR基因型與序列雜合性相關性分析來為人類基因組中每個STR進行突變參數(shù)估計。研究人員應用該方法獲得的針對相關序列突變參數(shù)特性的影響可靠性估計，以及使用這些估計創(chuàng)建一個框架,通過比較觀察變異率與預期的用于STR的約束性測量，用該約束性分值確定了已知早發(fā)性致病變種的效應。該研究為優(yōu)先致病性STR在醫(yī)學遺傳學中的研究提供一個有價值的工具。

 

A meta-analysis of genome-wide association studies identifies 17 new Parkinson's disease risk loci -pp1511 - 1516

通過全基因組關聯(lián)研究的meta分析發(fā)現(xiàn)17種新的帕金森氏病風險位點

迄今為止，帕金森氏病常見變異的全基因組關聯(lián)研究(GWASs)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大于24風險基因位點(PD)。為了發(fā)現(xiàn)更多的位點，研究者進行了6476 PD病例和302,042個對照組的GWAS研究以及13000個PD病例和9830個對照的meta分析。然后研究者又對35位點5851例病例和5851例對照進行了重復性驗證。研究者確定了26035例患者和26035例對照17個新的風險位點的聯(lián)合分析。研究者使用一種以神經(jīng)中心的策略，將候選風險基因分配到基因座上。研究者通過連鎖不平衡分析發(fā)現(xiàn)了在41個PD位點的29個位點上的蛋白改變或順式表達量性狀位點的變異。這些結果表明自噬和溶酶體在PD風險中起著關鍵作用，并為PD的潛在新藥靶標提供了建議。

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