【昊閱讀】疾病關(guān)聯(lián)位點—Nature子刊全新文章證明部分位點與DNA甲基化組的改變緊密相關(guān)

發(fā)稿時間：2018-01-10來源：天昊生物

 尋找與疾病有關(guān)的基因位點是醫(yī)學(xué)研究的一個主要焦點，因為它可能揭示疾病發(fā)生的生理學(xué)分子機(jī)制。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已成功確定數(shù)千個與人類疾病和表型相關(guān)的常見變異位點。然而，連鎖不平衡（LD），覆蓋度不全和功能注釋不完全，使得目前難以建立統(tǒng)計陽性位點和表型之間明確的因果關(guān)系。隨著我們對基因組的了解原來越多，研究者開始探討這些疾病有關(guān)的位點是否和組織特異性功能指標(biāo)或表觀遺傳標(biāo)記有關(guān)，例如是否處于DNA酶I超敏性位點，是否影響組蛋白修飾和是否是DNA甲基化變異等。這種探討，將使得GWAS研究成果更多的從統(tǒng)計結(jié)果走向真正的生物學(xué)機(jī)制。

2018年新年伊始，Nature子刊在線發(fā)表了題為Obligatory and facilitative allelic variation in the DNA methylome within common disease-associated loci的文章。結(jié)合3,128例樣本的外周血甲基化組數(shù)據(jù)，作者探討了GWAS數(shù)據(jù)庫中SNP位點與甲基化組數(shù)據(jù)的相關(guān)性。這篇文章提示我們，想去解析關(guān)聯(lián)研究中的陽性位點，探究其對甲基化的改變可能是最簡單的研究思路。

文章題目：Obligatory and facilitative allelic variation in the DNA methylome within common diseaseassociated loci

發(fā)表時間：2018年1月2日

發(fā)表雜志：nature communications

影響因子：12.124

研究背景

表觀遺傳變異與基因組序列的關(guān)系主要可以分為三個主要類別：不受遺傳變異的影響--“pure”，基因多態(tài)性可導(dǎo)致改變--“facilitated”, 序列變異直接預(yù)測表觀遺傳狀態(tài)，則為“obligatory”。因此，了解遺傳變異如何引發(fā)表觀遺傳組的改變以及這種改變對表達(dá)的影響，將大大增加我們對遺傳如何調(diào)節(jié)健康和疾病的認(rèn)識。

研究方法

● 樣本：1DISC (n = 895), 2FOLL (n = 1343) and 3REPL (n = 890)；
● 甲基化組數(shù)據(jù)：外周血MeDIP-seq甲基化水平測序數(shù)據(jù)；
● GWAS-SNP:NHGRI-EBI GWAS catalogue來源的8093個位點，最終可劃分為2709個連鎖不平衡區(qū)塊LD-block（約占基因組的22.1%）；
● 對于2709個LD block，分析風(fēng)險單倍型和非風(fēng)險單倍型的甲基化程度差異，定義為HSM分析（單倍型特異性甲基化）；
● 基于ENCODE數(shù)據(jù)分析組織特異性的DNaseI超敏位點與HSM重疊情況；
● DNA甲基化芯片數(shù)據(jù)驗證；
●分析SNP參與的等位基因特異性DNaseI超敏位點差異；

研究結(jié)果

◆ 基于三組外周血甲基化組數(shù)據(jù)，確定了三組數(shù)據(jù)均一致的7173 個HSM peaks；

◆ HSMpeak區(qū)表現(xiàn)出基因組變異富集（上圖，常見SNP屬于other紅色區(qū)塊）；

◆HSM peak區(qū)域有更多CpG位點和CpG-SNP密度:HSM peaks (6.60 SNPs/kb) V.S. GWAS SNP LD block regions (3.91 SNPs/kb, Fisher’s exact p <2.2 × 10-16)；

◆ HSM peak的DNaseI超敏位點富集不是血液組織特異的，實際上，ENCODE數(shù)據(jù)庫的125個組織類型，有99個都表現(xiàn)出了HSMpeak區(qū)域的超敏位點富集(79.2%, χ2p <0.05)；

◆ 通過對比MeDIP-seq和甲基化芯片檢測的結(jié)果，作者提出芯片數(shù)據(jù)要特別注意探針重疊SNP區(qū)域?qū)Y(jié)果的影響；

研究結(jié)論

通過結(jié)合DNA甲基化組數(shù)據(jù)和GWAS-SNP數(shù)據(jù)以及LD信息，作者確定了7173個單體型特異性甲基化（HSM）峰。本分析是基于目前最大的外周血全基因組DNA甲基化數(shù)據(jù)集。本研究結(jié)果確定GWAS陽性位點多處于豐富功能區(qū)域，例如增強(qiáng)子區(qū)域，DHS和等位基因特異性的CTCF區(qū)，說明它們可能通過調(diào)控作用發(fā)揮致病作用的潛力。

關(guān)于天昊

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