【昊閱讀】Nature Genetics 11月精選文章一覽

發(fā)稿時(shí)間：2018-11-21來源：天昊生物

 

 

 （一）

Genetic dissection of interspecific differences in yeast thermotolerance

酵母耐熱性種間差異的遺傳解析

自然界中的一些孤立物種中存在著最獨(dú)特和最引人注目的生存策略。到目前為止，對這些古老適應(yīng)機(jī)制的分子研究仍然有限，因?yàn)榻?jīng)典的實(shí)驗(yàn)遺傳學(xué)關(guān)注的是群體中的外來個(gè)體。在這里，研究者使用一種新的作圖方法，在一個(gè)不育的種間雜交群體中篩選突變體，識(shí)別了八個(gè)管家基因，這些基因是釀酒酵母Saccharomyces cerevisiae在高溫下相對于其遠(yuǎn)親酵母Saccharomyces paradoxus而言具有生長優(yōu)勢的基礎(chǔ)。這些位點(diǎn)上的耐熱等位基因是釀酒酵母適應(yīng)性狀所必需的，也足以在S. paradoxus中進(jìn)行部分重建。這表明S. cerevisiae響應(yīng)選擇性壓力，提高了基本生長機(jī)械的多個(gè)部件的耐熱性。本研究為真核姊妹物種分支中基因型定位到表型研究奠定了基礎(chǔ)。

（二）

Fine-mapping type 2 diabetes loci to single-variant resolution using high-density imputation and islet-specific epigenome maps

使用高密度填補(bǔ)和胰島特異表觀組圖譜將2型糖尿病位點(diǎn)精細(xì)定位到單變異分辨率水平

本研究將898130名歐洲血統(tǒng)的人(9%病例)的數(shù)據(jù)歸入高密度參考panels，從而擴(kuò)大了GWAS對2型糖尿病(T2D)的發(fā)現(xiàn)。有了這些數(shù)據(jù)，研究者(i)擴(kuò)展了T2D風(fēng)險(xiǎn)變體傾向列表(243個(gè)基因座，135個(gè)新涉及T2D傾向，包括403個(gè)不同的關(guān)聯(lián)信號(hào))；(ii)富集并發(fā)現(xiàn)低頻風(fēng)險(xiǎn)等位基因 (80個(gè)次要等位基因頻率<5%的變體，14個(gè)估計(jì)等位基因odds ratio >2)；(iii)大大改進(jìn)因果變異的精細(xì)定位；(iv)通過整合組織特異性表觀組信息擴(kuò)展精細(xì)定位；(v)強(qiáng)調(diào)有效的治療目標(biāo)( 18個(gè)基因與編碼變體相關(guān))；(vi)顯示臨床轉(zhuǎn)化潛力增強(qiáng)。

（三）

Genetics of blood lipids among ~300,000 multi-ethnic participants of the Million Veteran Program

百萬退伍軍人項(xiàng)目對約30萬多民族參與者的血脂遺傳學(xué)研究

百萬退伍軍人計(jì)劃(MVP)成立于2011年，是一項(xiàng)國家研究計(jì)劃，旨在確定遺傳變異如何影響美國退伍軍人的健康。在這里，研究者使用定制的生物庫芯片對312571名MVP參與者進(jìn)行了基因分型，并將基因數(shù)據(jù)與從電子健康記錄中提取的實(shí)驗(yàn)室和臨床表型聯(lián)系起來，隨訪時(shí)間中位數(shù)為10年。在297626名至少有一次血脂測量的老兵中，包括57332名黑人和24743名西班牙裔參與者，研究者根據(jù)全球脂質(zhì)遺傳學(xué)聯(lián)合會(huì)指導(dǎo)測試了多達(dá)3200萬個(gè)與血脂水平相關(guān)的變異體。通過關(guān)注導(dǎo)致基因功能喪失的突變預(yù)測和表型組的關(guān)聯(lián)研究，本研究提出了針對PCSK9 (腹主動(dòng)脈瘤)、ANPTL4 (2型糖尿病)和PDE3B (甘油三酯和冠心病)的藥物抑制劑的新適應(yīng)癥。

（四）

Individual variations in cardiovascular-disease-related protein levels are driven by genetics and gut microbiome

心血管疾病相關(guān)蛋白質(zhì)水平的個(gè)體差異是由遺傳和腸道微生物群驅(qū)動(dòng)的

盡管證據(jù)越來越多，但腸道微生物在心血管疾病中的作用仍不清楚。在這里，研究者描述了一項(xiàng)系統(tǒng)基因組和宏基因組的關(guān)聯(lián)研究，研究人群隊(duì)列LifeLines-DEEP中與血漿濃度相關(guān)的92種蛋白，鑒定了73種蛋白質(zhì)的遺傳成分和41種微生物蛋白質(zhì)的關(guān)聯(lián)，其中31種與這兩者都有關(guān)聯(lián)。所鑒定的遺傳和微生物因素主要發(fā)揮加性效應(yīng)，共同解釋了高達(dá)76.6 %的個(gè)體間變異(平均17.5 %)。遺傳學(xué)對免疫相關(guān)蛋白的濃度貢獻(xiàn)最大，而腸道微生物組對代謝和腸道健康相關(guān)蛋白的貢獻(xiàn)最大。研究發(fā)現(xiàn)了幾種宿主和微生物之間的相互作用，它們影響上皮功能、脂質(zhì)代謝和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能中的蛋白質(zhì)。這項(xiàng)研究為心血管疾病中的聯(lián)合遺傳和微生物效應(yīng)提供了重要證據(jù)，并為個(gè)人化醫(yī)學(xué)的未來應(yīng)用提供了方向。

（五）

Insights into imprinting from parent-of-origin phased methylomes and transcriptomes

親源階段甲基化組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的印跡觀察

印跡是一個(gè)親本等位基因優(yōu)先于另一個(gè)親本等位基因的表達(dá)。它主要通過CpG二核苷酸胞嘧啶的差異甲基化來控制。在這里，研究者將285個(gè)甲基化組和11617個(gè)來自外周血樣本的轉(zhuǎn)錄組與親源階段單倍型結(jié)合起來，以產(chǎn)生一個(gè)新的人類基因組印記甲基化和基因表達(dá)模式圖。研究展示了印跡甲基化是一種連續(xù)的特性，而不是二元特性。研究者以高分辨率描述了15q11.2 Prader-Willi/Angelman綜合征位點(diǎn)的親源甲基化模式，幾乎匯合在隨機(jī)父親甲基化被母親甲基化的“尖峰”打斷。研究發(fā)現(xiàn)多態(tài)性印跡甲基化與鄰近SNP基因型無關(guān)(VTRNA2-1和PARD6G)或相關(guān)(CHRNE)的例子。研究者觀察到RNA同類特異性印跡表達(dá)模式暗示甲基化敏感的轉(zhuǎn)錄延伸阻斷。最后，本研究獲得了關(guān)于親源特異性對DLK1/MEG3和GNAS基因座表型影響的新見解。

Allele-defined genome of the autopolyploid sugarcane Saccharum spontaneum L.

等位基因定義的同源多倍體甘蔗基因組

現(xiàn)代甘蔗是多倍體種間雜種，將甘蔗Saccharum officinarum的高含糖量與甘蔗Saccharum spontaneum的抗寒性、抗病性和再生性結(jié)合在一起。對單倍體S. spontaneum，AP85-441進(jìn)行測序，有助于組裝32條假染色體組成的8個(gè)同源組，攜帶35525個(gè)基因。S. spontaneum的基本染色體數(shù)目從10條減少到8條，這是由于2條祖先染色體分裂，然后轉(zhuǎn)移到4條染色體。令人驚訝的是，80%與抗病相關(guān)的核苷酸結(jié)合位點(diǎn)編碼基因位于4條重排染色體中，51%位于重排區(qū)域。64個(gè)S. spontaneum基因組的重新排序確定了重新排列區(qū)域中的平衡選擇，保持了它們的多樣性?，F(xiàn)代甘蔗中滲入的S. spontaneum染色體隨機(jī)分布在AP85-441基因組中，表明不同S. spontaneum材料中的同源物之間存在隨機(jī)重組。等位基因定義的甘蔗基因組為加速甘蔗改良提供了新的知識(shí)和資源。

Sixteen diverse laboratory mouse reference genomes define strain-specific haplotypes and novel functional loci

十六個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)室小鼠參考基因組定義了種系特異性單倍型和新的功能位點(diǎn)

本研究報(bào)道了16種廣泛使用的近交系小鼠的全長de novo基因組組裝草圖，并發(fā)現(xiàn)了廣泛的種系特異性單倍型變異。研究者識(shí)別并表征了目前小鼠參考基因組中顯示最大序列多樣性的2567個(gè)區(qū)域。這些區(qū)域富含參與病原體防御和免疫的基因，并顯示出轉(zhuǎn)座因子的富集和最近轉(zhuǎn)座事件的特征。通常在這些基因座觀察到等位基因和單個(gè)種系特有的基因的組合，反映出不同的種系表型。研究者利用這些基因組來改進(jìn)小鼠參考基因組，結(jié)果完成了10個(gè)新的基因結(jié)構(gòu)。另外，62個(gè)新的編碼位點(diǎn)被添加到參考基因組注釋中。這些基因組鑒定出了一個(gè)大的、以前沒有標(biāo)記過的基因(Efcab3-like)，編碼5874個(gè)氨基酸。突變的Effcab3樣小鼠在多個(gè)大腦區(qū)域顯示異常，這表明該基因可能在大腦發(fā)育調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。

Integrative transcriptome analyses of the aging brain implicate altered splicing in Alzheimer’s disease susceptibility

對衰老大腦的整合轉(zhuǎn)錄組分析表明阿爾茨海默癥易感性中剪接的改變

在這里，研究者使用深度測序來識(shí)別來自兩個(gè)年齡組的450名受試者外側(cè)前額葉皮層( DLPFC ) mRNA剪接的變異來源。數(shù)百個(gè)異常的前mRNA剪接事件與阿爾茨海默癥有著可重復(fù)的聯(lián)系。本研究還生成了剪接數(shù)量性狀基因座(sQTL)效應(yīng)的目錄：3006個(gè)基因的剪接受遺傳變異的影響。我們報(bào)道剪接的改變是導(dǎo)致 PICALM、CLU和PTK2B易感性等位基因影響的機(jī)制。此外，研究還進(jìn)行了全轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)研究，并鑒定了21個(gè)與阿爾茨海默氏癥有顯著關(guān)聯(lián)的基因，其中許多發(fā)現(xiàn)于已知位點(diǎn)，而8個(gè)發(fā)現(xiàn)于新位點(diǎn)。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了與阿爾茨海默癥相關(guān)的新舊基因在自噬溶酶體相關(guān)途徑中的融合?？偟膩碚f，這項(xiàng)對衰老大腦轉(zhuǎn)錄組的研究提供了證據(jù)，證明mRNA剪接失調(diào)是阿爾茨海默氏癥的一個(gè)特征，在某些情況下是遺傳驅(qū)動(dòng)的。

An atlas of genetic associations in UK Biobank

英國生物庫基因關(guān)聯(lián)圖譜

全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已經(jīng)確定了許多導(dǎo)致復(fù)雜性狀變異的基因座，但是大多數(shù)有助于復(fù)雜性狀遺傳性的基因座仍然難以找到，需要具有足夠統(tǒng)計(jì)能力的大型研究群體來檢測尚未確定的遺傳變異的微效影響大小。然而，對像英國生物銀行這樣的龐大群體的分析是具有挑戰(zhàn)性的。這里，研究者展示了118個(gè)非二進(jìn)制和660個(gè)二進(jìn)制特征的遺傳關(guān)聯(lián)圖譜，這些特征來自452264名歐洲血統(tǒng)的英國生物庫參與者。結(jié)果匯總在一個(gè)可公開訪問的數(shù)據(jù)庫中，該數(shù)據(jù)庫允許查詢9113133個(gè)基因變異的全基因組關(guān)聯(lián)結(jié)果，并下載3000多萬估算基因變異的GWAS匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。關(guān)聯(lián)圖譜(GeneATLAS, http://geneatlas.roslin.ed.ac.uk)將幫助研究人員以簡單統(tǒng)一的方式查詢英國生物庫的結(jié)果，而無需支付高昂的計(jì)算成本。

Identifying loci affecting trait variability and detecting interactions in genome-wide association studies

在全基因組關(guān)聯(lián)研究中識(shí)別影響性狀變異的基因座并檢測相互作用

識(shí)別對性狀變異有影響的遺傳變異可以深入了解控制變異的生物學(xué)機(jī)制，并可以識(shí)別潛在的相互作用。本研究提出了一種兩自由度檢驗(yàn)，用于聯(lián)合測試均值和方差效應(yīng)，以識(shí)別這種變體。研究者在線性混合模型中實(shí)現(xiàn)了檢驗(yàn)，為此研究者提供了一個(gè)有效的算法和軟件。為了關(guān)注生物學(xué)上有趣的環(huán)境，研究者還開發(fā)了一種分散效應(yīng)的檢驗(yàn)，也就是說，當(dāng)性狀分布不正常時(shí)，變異效應(yīng)不僅僅由平均效應(yīng)驅(qū)動(dòng)。本方法應(yīng)用于具有英國血統(tǒng)的英國生物庫人群( n?~408,000 )的子樣本中的體重指數(shù)，并表明本方法可以提高檢測相關(guān)基因座的能力。研究者發(fā)現(xiàn)并復(fù)制具有顯著差異效應(yīng)的新關(guān)聯(lián)，這些差異效應(yīng)不能用體重指數(shù)的非正態(tài)性來解釋，本研究提供了瘦素水平和體重指數(shù)變異性之間聯(lián)系的提示性證據(jù)。