【昊閱讀】Nature Genetics 12月精選文章一覽

發(fā)稿時間：2018-12-14來源：天昊生物

 

（一）

Meta-analysis of Icelandic and UK data sets identifies missense variants in SMO, IL11, COL11A1 and 13 more new loci associated with osteoarthritis

對冰島和英國數(shù)據(jù)的薈萃分析鑒定出SMO、IL11、COL11A1和另外13個與骨性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的新位點中的錯義變體

骨性關(guān)節(jié)炎對生活質(zhì)量有很大的負(fù)面影響，因為它伴隨著疼痛和功能的喪失。在此，研究者進(jìn)行了迄今為止冰島和英國生物銀行樣本中對髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的最大薈萃分析(包括17151名髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者、23877名膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者和562000多名對照)。在加性薈萃分析中，研究者在22個位點發(fā)現(xiàn)了23個獨立的關(guān)聯(lián)，其中16個位點是新的: 12個髖關(guān)節(jié)相關(guān)，4個膝骨關(guān)節(jié)相關(guān)。罕見或低頻錯義變異與髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎之間有兩種關(guān)聯(lián)，影響基因SMO (rs143083812, frequency 0.11%, odds ratio (OR)?=?2.8, P?=?7.9?×?10^?12, p.Arg173Cys)和IL11 (rs4252548, frequency 2.08%, OR?=?1.30, P?=?2.1?×?10^?11, p.Arg112His)。COL11A1基因中常見的錯義變體也與髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎相關(guān)(rs3753841, frequency 61%, P = 5.2 × 10^–10, OR = 1.08, p.Pro1284Leu)。此外，使用隱性模型，研究者證實了髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎和CHADL變體之間的關(guān)聯(lián)(rs117018441, P = 1.8 × 10^?25, OR = 5.9)。此外，研究者觀察到高度和骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險之間的復(fù)雜關(guān)系。

Investigation of inter- and intraspecies variation through genome sequencing of Aspergillus section Nigri

通過黑曲霉基因組測序研究種間和種內(nèi)變異

黑曲霉菌包括與生物醫(yī)學(xué)、生物能、健康和生物技術(shù)相關(guān)的絲狀真菌。為了進(jìn)一步了解這些物種在基因上的區(qū)別，以及在生物技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)中的潛在應(yīng)用，研究者對23個基因組進(jìn)行了重新測序，為該部分(26個物種)以及6個黑曲霉菌株形成了完整的基因組概要。這使研究者能夠量化種間和種內(nèi)基因組變異。研究者進(jìn)一步預(yù)測了17903種碳水化合物活性酶和2717種次級代謝物基因簇，研究者將它們濃縮成455個不同的家族，對應(yīng)于化合物類別，其中49 %只存在于單個物種。研究者進(jìn)行代謝組學(xué)和基因工程，將基因型與表型相關(guān)聯(lián)，正如代謝物所證明的那樣，并通過將檸檬酸生產(chǎn)異源轉(zhuǎn)移到構(gòu)巢曲霉。實驗和計算分析表明，次生代謝和調(diào)節(jié)都是曲霉菌種劃分的關(guān)鍵因素。

Whole-genome sequencing of 175 Mongolians uncovers population-specific genetic architecture and gene flow throughout North and East Asia

175名蒙古人的全基因組測序揭示了整個北亞和東亞人口特有的遺傳結(jié)構(gòu)和基因流動

北亞種群的遺傳變異目前樣本仍然不足，為了解決這個問題，研究者通過對代表六個部落的175名蒙古族人進(jìn)行全基因組測序，產(chǎn)生了一個新的遺傳變異列表。這些變化顯示了這些部落之間強(qiáng)烈的人口分層，這與該地區(qū)不同的人口歷史相關(guān)。將結(jié)果與1000基因組項目小組相結(jié)合，可以識別芬蘭人和蒙古人/西伯利亞人之間共享的衍生等位基因，這表明在過去歐亞大陸北部人口之間發(fā)生了大量的基因流動。此外結(jié)果表明，與南亞和大洋洲的人口相比，北亞、東亞和東南亞的人口彼此更加接近。

（四）

Long noncoding RNA MALAT1 suppresses breast cancer metastasis

長非編碼RNA MALAT1抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移

MALAT1以前被描述為促進(jìn)轉(zhuǎn)移的長非編碼RNA。然而，本研究表明，在乳腺癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，在不改變其相鄰基因表達(dá)的情況下，靶向滅活Malat1基因會促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移，并且這種表型可以通過Malat1的基因回加來逆轉(zhuǎn)。類似地，在人乳腺癌細(xì)胞中剔除MALAT1會誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)移能力，而MALAT1的再表達(dá)會逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移能力。相反，在轉(zhuǎn)基因，異源移植和同基因模型中，Malat1的過度表達(dá)抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移。從機(jī)理上來說，MALAT1 lncRNA結(jié)合并滅活了散步抑制轉(zhuǎn)錄因子TEAD，防止TEAD與其共激活子YAP和目標(biāo)基因啟動子結(jié)合。此外，MALAT1水平與乳腺癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移能力成反比。這些發(fā)現(xiàn)表明MALAT1在乳腺癌中是一種抑制轉(zhuǎn)移的lncRNA，而不是一種轉(zhuǎn)移促進(jìn)劑，需要對這種高度豐富和保守的lncRNA模型進(jìn)行修正。

（五）

Identification of phagocytosis regulators using magnetic genome-wide CRISPR screens

磁性全基因組CRISPR篩查吞噬調(diào)節(jié)因子的研究

吞噬作用需要廣泛的生理功能，從病原體防御到組織穩(wěn)態(tài)，但是吞噬不同底物所需的機(jī)制仍未完全了解。在這里，研究者開發(fā)了一種基于磁鐵的快速表型篩選策略，并在人類細(xì)胞中進(jìn)行了八次全基因組CRISPR篩選，以確定調(diào)節(jié)不同底物吞噬作用的基因。在對聚焦微屏幕、正交試驗和初級人類巨噬細(xì)胞的精選點擊進(jìn)行驗證后，結(jié)果顯示: ( 1 )先前未表征的基因NHLRC2是吞噬作用的中心參與者，調(diào)節(jié)控制肌動蛋白聚合和絲狀體形成的RhoA-Rac1信號級聯(lián)，( 2 )超長鏈脂肪酸對于某些底物的有效吞噬作用是必不可少的，( 3 )先前未表征的阿爾茨海默氏病相關(guān)基因TM2D3 可以優(yōu)先影響淀粉樣蛋白-β聚集體的攝取。這些發(fā)現(xiàn)闡明了吞噬作用的新調(diào)節(jié)因子和核心原理，更普遍地說，建立了一種有效的方法，在不同的生理和病理環(huán)境中公正地識別細(xì)胞攝取機(jī)制。

Distinguishing genetic correlation from causation across 52 diseases and complex traits

區(qū)分52種疾病和復(fù)雜性狀的遺傳相關(guān)性和因果關(guān)系

孟德爾隨機(jī)化作為一種推斷因果關(guān)系的方法，常與具有共同病因的遺傳相關(guān)性混淆，本研究開發(fā)了一個模型，其中潛在的因果變量介導(dǎo)遺傳相關(guān)性；如果性狀1與潛在的因果變量有強(qiáng)烈的遺傳相關(guān)性，則性狀1對于性狀2來說是具有部分遺傳因果性的，使用遺傳因果性比例來量化。對于每個性狀，研究者使用邊際效應(yīng)大小的混合四階矩來擬合這個模型；如果性狀1是性狀2的因果關(guān)系，那么影響性狀1的SNPs將對性狀2產(chǎn)生相關(guān)影響，但反之亦然。在模擬中，本方法避免了由于遺傳相關(guān)性導(dǎo)致的假陽性，這與孟德爾隨機(jī)化不同。在52個性狀(平均n=331000 )中，研究發(fā)現(xiàn)了30個具有高遺傳因果比例估計值的因果關(guān)系。新發(fā)現(xiàn)包括低密度脂蛋白對骨密度的因果影響，與他汀類藥物治療骨質(zhì)疏松癥的臨床試驗一致。

A deep learning approach to automate refinement of somatic variant calling from cancer sequencing data

從癌癥測序數(shù)據(jù)中自動篩查體細(xì)胞變異體的深度學(xué)習(xí)方法

癌癥基因組分析需要在測序數(shù)據(jù)中準(zhǔn)確識別體細(xì)胞變異體。自動化處理后的最后一步是需要人工復(fù)查以精煉體細(xì)胞變異檢出。然而，手動變異體的細(xì)化查找是耗時且昂貴的，而且標(biāo)準(zhǔn)化效果差并且不可再現(xiàn)。在這里，研究者使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法系統(tǒng)化和標(biāo)準(zhǔn)化了體細(xì)胞變異體的篩查。最終模型包含了440個測序案例中的41000個變體。該模型準(zhǔn)確地概括了三個獨立測試集( 13579個變體)的人工精細(xì)篩查，并準(zhǔn)確地預(yù)測了由正交驗證測序數(shù)據(jù)證實的體細(xì)胞變體( 212158個變體)。該模型通過減少對檢出的偏差，改進(jìn)了人工篩查精煉過程。

Single-allele chromatin interactions identify regulatory hubs in dynamic compartmentalized domains

單等位基因染色質(zhì)相互作用識別動態(tài)區(qū)隔結(jié)構(gòu)域中的調(diào)控節(jié)點

哺乳動物基因啟動子通常由多個遠(yuǎn)端增強(qiáng)子調(diào)控，這些增強(qiáng)子在離散的染色質(zhì)域內(nèi)物理相互作用，但這些結(jié)構(gòu)域是如何形成的，以及它們內(nèi)部的調(diào)控元件是如何在單細(xì)胞中相互作用的，目前還不清楚。為了解決這個問題，研究者開發(fā)了Tri-C，一種新的染色體構(gòu)象捕獲技術(shù)(3C)方法，來表征單個等位基因染色質(zhì)的相互作用。通過Tri-C分析可以確定CTCF邊界元件之間單等位基因相互作用的異質(zhì)性模式，表明染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域的形成可能是一個動態(tài)過程。在這些結(jié)構(gòu)域中，研究者觀察到涉及多個增強(qiáng)子和啟動子之間同時相互作用的特定高階結(jié)構(gòu)。這種調(diào)控中樞為理解多個順式調(diào)控元件如何共同作用以建立對基因表達(dá)的強(qiáng)有力調(diào)控提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。