2019年《Brain》第一期新文--腫瘤相關(guān)基因突變在CNS疾病中高發(fā)

發(fā)稿時(shí)間：2019-01-03來源：天昊生物

High prevalence of KRAS/BRAF somatic mutations in brain and spinal cord arteriovenous malformations

——腦和脊髓動(dòng)靜脈畸形患者中高發(fā)KRAS/BRAF基因體細(xì)胞突變

本文主要由首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科張鴻祺主任和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心血管疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室汪一波教授團(tuán)隊(duì)合作完成。

腦和脊髓動(dòng)靜脈畸形（BAVM/SAVM）是一種先天性損傷，特別是在年輕人當(dāng)中，會(huì)引起顱內(nèi)出血或永久性殘廢。本文旨在研究是否大部分或全腦及脊髓動(dòng)靜脈畸形與可檢測的腫瘤相關(guān)的體細(xì)胞突變有關(guān)。

31例患者（21例BAVM，10例脊髓SAVM），組織及成對的血液樣本，422個(gè)常見腫瘤基因靶向panel，利用高深度測序發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞突變（組織1000×，血液100×），然后利用ddPCR驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)的測序結(jié)果，主要分析突變頻率及臨床特征。

BAVM/SAVM患者中具有高發(fā)的KRAS/BRAF突變（87.1%），而且并未發(fā)現(xiàn)其它的腫瘤相關(guān)突變，其中在BAVM中發(fā)生率達(dá)81.0% （17 of 21），在SAVM中達(dá)到100% （10 of 10）。首次在CNS AVM中檢測到激活的BRAF突變以及兩種新的KRAS突變（p.G12A and p.S65_A66insDS）。兩種方法檢測的變異頻率相關(guān)性極強(qiáng)（r = 0.950, p < 0.001）

（NGS及ddPCR結(jié)果）

（BAVM及SAVM中KRAS/BRAF突變的高發(fā)性）

由于BAVM和SAVM病灶體積有顯著差異，分別分析兩種疾病表型數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)突變的變異頻率與病灶體積（腦, p = 0.038; 脊髓, p = 0.028）及最大直徑（腦, p = 0.037; 脊髓, p = 0.010）均呈負(fù)相關(guān)，而與年齡無顯著相關(guān)性（p = 0.085）。

（突變頻率與疾病表型相關(guān)性）

發(fā)現(xiàn)的結(jié)果能夠支持KRAS/BRAF體細(xì)胞突變可能是BAVM/SAVM形成的原因，實(shí)際上更重要的是，這條通路在CNS動(dòng)靜脈畸形中的均一性及高發(fā)性也能說明針對RAS/RAF/MAPK通路抑制劑的靶向治療的發(fā)展，無需相應(yīng)的組織遺傳診斷。