【昊閱讀】Science新文：基于全基因組測序數(shù)據(jù)發(fā)布首個高分辨率的人類基因組遺傳圖譜

發(fā)稿時間：2019-03-05來源：天昊生物

 

英文題目：Characterizing mutagenic effects of recombination through a sequence-level genetic map

中文題目：通過序列水平的遺傳圖譜表征人類基因組重組的誘變效應

發(fā)表時間：  25 Jan 2019

研究背景

• 人類進化兩大關鍵驅動力是基因重組和新發(fā)突變；
• 冰島人群為優(yōu)質的群體遺傳學研究資源：冰島人口相對較少；處于隔離的地理環(huán)境；80%的冰島家庭都存儲有家族遺傳譜系數(shù)據(jù)；冰島的公共衛(wèi)生服務記錄可最早追溯到1915年，居民的醫(yī)療記錄詳實；
• 安進(Amgen)冰島子公司deCODE genetics（基因解碼公司）對冰島人群進行了超過20年的群體遺傳學研究。首篇文章在2002年對外公布，采用6000個微衛(wèi)星標記，在正確“組裝”首個參照基因組上面發(fā)揮了非常關鍵的作用。2010年，剛好商業(yè)性全基因組測序儀剛剛問世，公司利用300,000個標記，匯報了更為詳細的圖譜。

 

知識點

 

圖： 交叉重組的位置僅能確定在雜合標記之間

 

圖：單倍型在簡單和復雜的交叉重組情況下從母親向子女傳遞

 

 

研究方法

基于15萬冰島人群的SNP分型數(shù)據(jù)和全基因組測序數(shù)據(jù)（trio家系）

 

 

研究結果

• 基于626,828個SNP分型數(shù)據(jù)，我們確定56,321個父本減數(shù)分裂時有1,476,140個交叉重組，70,086個母本減數(shù)分裂時有3,055,395次交叉重組，即在126,427次減數(shù)分裂中一共有4,531,535次交叉重組?；?/span>WGS數(shù)據(jù)，我們對761,981次重組的邊界位置做了進一步的精確定位，分辨率為682bp。
• 基于2976個 trios家系的全基因組測序數(shù)據(jù),我們確定了200,435個新發(fā)變異。結合交叉重組的位置，我們發(fā)現(xiàn)交叉附近的突變率顯著大于基因組平均值，尤其在重組1kb范圍內，新發(fā)突變發(fā)生率增加約50倍（圖A）

 

圖：交叉重組10kb區(qū)域內的新發(fā)突變率

•  女性減數(shù)分裂存在更多的復雜重組，并且重組頻率隨年齡增加。

 

圖： 母親年齡與重組率的關系

• 男性對新發(fā)突變的貢獻更大，并且新發(fā)突變構成了兒童時期罕見疾病的主要來源。
• 基于重組率和重組位置相關信息的GWAS分析，我們在35個位點發(fā)現(xiàn)了47個變異可以影響重組率和/或交叉的位置，其中24個是編碼或剪接區(qū)域變異。很多重組事件相關變異位于聯(lián)會復合體的編碼基因上。

 

 

研究結論

 

圖：基于父母及其后代的WGS數(shù)據(jù)尋找交叉重組信息。

組蛋白修飾影響交叉重組位置。男性女性都是在交叉重組1 kb范圍內的新發(fā)突變率最高，但是兩性之間的突變類型不同。我們基于很多人的交叉重組數(shù)據(jù)構建遺傳圖譜并進行關于重組率和交叉位置的全基因組關聯(lián)研究（GWAS），用于尋找控制交叉重組特征的相關基因。

 

 

本研究繪制了分辨率達到682bp的冰島人群全基因組重組地圖。研究證明交叉重組是新發(fā)變異的直接誘變過程，此外新發(fā)變異和交叉重組傾向于集中在在相同的區(qū)域，發(fā)生率隨著母親年齡的增長而增加。此外，該研究結果說明了遺傳信息對減數(shù)分裂重組的廣泛控制并突出顯示與形成聯(lián)會復合體有關的基因可能是交叉重組的決定因素。