題目：【昊閱讀】Nature Genetics 10月精選文章一覽

發(fā)稿時間：2019-10-23來源：天昊生物

（一）

A compendium of promoter-centered long-range chromatin interactions in the human genome

人類基因組中以啟動子為中心的長距離染色質相互作用圖譜

人類基因組中已經有大量被注釋過的cis-調控元件，但它們真正調控哪些基因尚沒有充分的研究。為了進一步深入解析這個問題，研究者繪制了27種人類細胞/組織類型中以18，943個充分注釋的蛋白質編碼基因的基子啟動子為中心的長距離染色質相互作用圖譜。研究者基于這些信息推斷出 70，329 個候選調控元件的目標基因，并提示 27，325 種非編碼序列變異對 2，117 種生理特征和疾病存在潛在的調控功能。對這些以啟動子為中心的相互作用圖譜進行綜合分析顯示，具有增強子功能的啟動子廣泛存在于基因組中，并參與人類特征和疾病中的基因調控和常見分子通路。

（二）

The genomic landscape of metastatic breast cancer highlights changes in mutation and signature frequencies

轉移性乳腺癌的基因組圖譜研究凸顯了突變和特征頻率的變化

對442名轉移性乳腺癌患者進行組織活檢樣本的全基因組測序顯示，與原發(fā)性乳腺癌相比，轉移性乳腺癌腫瘤突變負擔加倍，突變特征的相對貢獻有一定偏移，六個已知驅動基因的突變頻率增加。同時還觀察到突變特征與前期治療有顯著關聯。突變特征17顯著集中于經歷氟尿嘧啶、紫杉烷、鉑和/或艾日布林治療的患者中，而本研究中確認的新突變特征I與含鉑基化療的前期治療顯著相關。本研究中，腫瘤臨床相關亞組被鑒定，主要包括同源重組缺乏型（13%），高腫瘤突變負擔型（11%）或攜帶對FDA批準藥物的敏感性有關的基因組改變型（24%）。這項研究提供了對轉移性乳腺癌生物學的見解，并確定了臨床上有用的基因組特征，有助于改善未來的患者管理。

（三）

Target genes, variants, tissues and transcriptional pathways influencing human serum urate levels

影響人血清尿酸鹽水平的靶基因、變異、組織和轉錄途徑

血清尿酸鹽水平升高可導致痛風，并且與心肌代謝疾病相關，但其中的機制并不明確。我們在457，690名個體中進行了血清尿酸鹽的跨人種全基因組關聯研究，確定了183個位點（其中147個位點以前未知），這些位點改善了對另一個包含334，880個個體人群的痛風發(fā)病預測。血清尿酸鹽與許多心肌代謝性狀具有顯著的遺傳相關性，遺傳因果關系分析支持基因多效性。尿酸鹽相關位點的富集分析，精細定位和在47個組織中的表達分析，提示這些位點將腎和肝臟作為主要目標器官，并提示多個潛在的致病基因和變異，包括肝腎和腎臟中的主要轉錄調節(jié)因子：HNF1A和HNF4A。實驗驗證表明，HNF4A在腎細胞中對ABCG2的啟動子進行激活，編碼一種主要的尿酸鹽轉運器，并且HNF4A p.Thr139Ile是一種功能變異。器官內部和跨器官的轉錄共調節(jié)可能是觀察到的尿酸鹽和心肌代謝性狀之間的基因多效性的一般機制。

（四）

Synergistic effects of common schizophrenia risk variants

常見精神分裂癥風險變異的協同效應

微小效應的常見風險變異相互作用導致復雜遺傳性疾病的機制尚不清楚。在這里，研究者應用一種遺傳學方法，使用異源人類誘導多能干細胞，來評估被預測為精神分裂癥（SZ）表達數量性狀位點（eQTL）的SZ相關常見變異的影響。通過集成CRISPR介導的基因編輯、激活和抑制技術，研究一個假定的SZ eQTL（FURIN rs4702）和四個排名靠前的SZ eQTL基因（FURIN、SNAP91、TSNARE1和CLCN3），研究者的平臺解決了突觸前后的神經元缺陷，重現了基因型依賴的基因表達差異，識別了SZ eQTL基因下游的擾動。研究者的觀察強調了常見變異的細胞特異性效應，并展示了SZ eQTL基因之間的協同效應和對突觸功能的作用一致性。研究者指出，與精神疾病風險有關的罕見變異和常見變異之間的聯系構成了一種潛在的普遍現象，在復雜的遺傳疾病中更為廣泛。

（五）

Chromatin activity at GWAS loci identifies T cell states driving complex immune diseases

GWAS 位點的染色質活性可識別驅動復雜免疫疾病的 T 細胞狀態(tài)

免疫-疾病相關變異在T細胞和巨噬細胞的活性染色質區(qū)域異常豐富。但是，這些變體是否在特定細胞狀態(tài)下起作用仍然未知。在這里，研究者在13種細胞因子存在的狀況下刺激T細胞和巨噬細胞，描繪了活性和開放染色質區(qū)域。T細胞活化誘導主要激活了染色質重塑，而細胞因子的存在調整了變化的大小。研究者開發(fā)了一種統計方法，用于考慮染色質環(huán)境的細微變化，以識別跨細胞狀態(tài)的SNP富集。研究者的研究結果指向免疫疾病相關變異在記憶CD4+ T細胞的早期啟動而不是后期激活中的作用，并且對于不同細胞因子差異不大。此外，與炎癥性腸病相關的變異在1 T helper (T_H1)細胞中富集，而與阿爾茨海默氏病相關的變異在不同的巨噬細胞狀態(tài)中富集。這項研究結果代表了對T細胞和巨噬細胞激活狀態(tài)變化中的免疫疾病相關變異的深入分析。

（六）

Landscape of stimulation-responsive chromatin across diverse human immune cells

不同人類免疫細胞的刺激響應后的染色質變化景觀

免疫系統的一個特征是在休息和應激狀態(tài)之間轉換的特定細胞類型之間的相互作用。這一動態(tài)系統的基因調控景觀尚未在人體細胞中得到充分研究。在這里，研究者使用染色質開放性測序（ATAC-seq）和RNA測序數據，在靜息和刺激條件下對多達32個免疫細胞群進行了染色質開放性的測定。刺激引起廣泛的染色質重塑，包括受刺激的B細胞和T細胞之間共有的一些響應元件。此外，幾種自身免疫性特征在不同細胞類型的刺激反應元件中表現出顯著的遺傳度，突出了這些細胞狀態(tài)在自身免疫中的重要性。等位基因特異性測序序列的讀取識別了在特定條件下改變染色質可訪問性的變異，使我們能夠觀察到現有大規(guī)模靜息細胞研究中未檢測到的候選因果變異的功能證據。這項研究結果提供了染色質動力學資源，并強調了對刺激細胞遺傳變異效應大小開展研究的必要性。

（七）

Allele-specific NKX2-5 binding underlies multiple genetic associations with human electrocardiographic traits

等位基因特異性NKX2-5結合與人類心電圖性狀的多種遺傳關聯

全基因組關聯研究 （GWAS）確定心臟轉錄因子 （TF） 基因 NKX2-5 與心電圖 （EKG） 特征相關，但常見調控變異的NKX2-5差異結合對這些特征影響到底有多大，還尚未被研究。研究者分析了來自7個相關個體的誘導多能干細胞衍生心肌細胞的轉錄組和表觀基因組數據，并基于NKX2-5的等位基因差異結合確定了與等位基因效應（ASE-SNVs）相關的2，000個單核苷酸變異。NKX2-5 ASE-SNVs 集中于 TF 元件、心臟特定表達數量性狀位點和 EKG GWAS 信號。利用精細映射和來自誘導多能干細胞衍生心肌細胞的表觀基因組數據，我們優(yōu)先考慮了EKG特征的候選因果變異，其中許多是NKX2-5 ASE-SNVs。功能試驗表明，rs3807989和rs590041位點，通過心肌細胞中的差異蛋白結合來調節(jié)靶基因的表達，表明它們是EKG GWAS信號背后的功能變異。這一結果表明，在基因組中多種調控變異的差異NKX2-5結合有助于形成EKG表型。

（八）

Improving grain yield, stress resilience and quality of bread wheat using large-scale genomics

利用大規(guī)模基因組學方法提高面包小麥的產量、抗逆性和品質

使用基因組工具改良面包小麥對加速性狀遺傳增益至關重要。在這里，我們報道了35個關鍵性狀的基因組預測，并展示了基因組選擇對小麥最終質量的潛力。我們還進行了一項大型全基因組關聯研究，為南亞、非洲和美洲評估的50個性狀確定了幾個重要的標記性狀關聯。此外，我們構建了一個參考小麥基因型-表型圖，探索了等位基因頻率隨時間的動態(tài)變化，并識別了44，624個小麥品系的性狀相關指紋標記，產生了超過760萬個數據點，這些數據點將為小麥群體提高生產力和抗逆性提供寶貴的資源。

（九）

Natural variation in ZmFBL41 confers banded leaf and sheath blight resistance in maize

ZmFBL41的自然變異賦予玉米帶狀葉枯病和紋枯病抗性

立枯絲核菌是一種廣泛分布的植物病原，可引起玉米紋枯病和水稻紋枯病。在這里，我們通過一項玉米全基因組關聯研究，鑒定了一種賦予對帶狀葉枯病和紋枯病抗性的F盒蛋白(ZmFBL41)。水稻過表達ZmFBL41表現出對 R. solani的高敏感性。該等位基因中的兩個氨基酸取代阻止了它與ZmCAD的相互作用，ZmCAD編碼木質素單體生物合成途徑中的最終酶，從而抑制ZmCAD降解，并因此抑制木質素的積累和損傷擴展。敲除水稻中的ZmCAD同源基因OsCAD8B增強了對 R. solani的敏感性。結果揭示了 R. solani溶菌獲得宿主蛋白酶體以改變植物細胞壁次生代謝從而入侵的易感機制。更重要的是，它提供了一個機會來生產不同植物品種的抗 R. solani品種。

（十）

The bracteatus pineapple genome and domestication of clonally propagated crops

菠蘿基因組與無性繁殖作物的馴化

克隆繁殖作物如南美菠蘿的馴化被假設為“一步操作”。我們對菠蘿的基因組進行了測序。bracteatus  CB5，將513?Mb組裝成25條染色體，29，412個基因。CB5、F153和MD2基因組的比較闡明了纖維產生、顏色形成、糖積累和果實成熟的基因組基礎。我們還對89個菠蘿基因組進行了重新測序。品種‘光滑卡宴’和‘皇后’展示了古代和現代的混合物，而‘新加坡西班牙’支持一步馴化操作。我們鑒定了25個選擇性消除，包括含有一對串聯重復菠蘿蛋白酶抑制劑的強消除。F153中有四個自交不親和的候選基因相關聯，但在自交不親和的CB5中不起作用。我們的發(fā)現支持性重組和克隆繁殖作物馴化中的一步操作共存。這項工作指導了其他無性繁殖作物有性和無性馴化軌跡的探索。