【昊閱讀】Nature Genetics 2020年3月精選文章一覽

發(fā)稿時間：2020-05-05來源：天昊生物

 

（一）

 Allele-specific expression changes dynamically during T cell activation in HLA and other autoimmune loci

等位基因特異性表達在人類白細胞抗原和其他自身免疫位點的T細胞激活過程中動態(tài)變化

遺傳學研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫易感變異在記憶性CD4+ T細胞調(diào)控元件中顯著富集。了解遺傳變異如何影響不同T細胞生理狀態(tài)下的基因表達對破譯自身免疫遺傳機制至關(guān)重要。本研究中，我們對健康個體記憶CD4+ T細胞激活過程中的8個時間點的樣本進行高深度RNA-seq，以進行遺傳調(diào)控效應(yīng)的動態(tài)表征。我們在整個基因組中發(fā)現(xiàn)了廣泛的、動態(tài)的等位基因特異性表達，其中等位基因的平衡情況隨時間變化。這些基因在自身免疫基因位點內(nèi)富集了4倍。我們在6個HLA基因中發(fā)現(xiàn)了普遍的動態(tài)調(diào)節(jié)效應(yīng)。HLA-DQB1等位基因具有三種不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)控程序之一。利用CRISPR-Cas9基因組編輯技術(shù)，我們證明了一個啟動子變異對HLA-DQB1表達的T細胞特異性調(diào)控具有因果關(guān)系。我們的研究表明，順式調(diào)控元件的基因變異以一種依賴于淋巴細胞激活狀態(tài)的方式影響基因的表達，最終表現(xiàn)為免疫反應(yīng)的個體間復雜性。

 

 

（二）

 

Systematic identification of silencers in human cells

人類細胞中沉默子的系統(tǒng)鑒定

人類基因組中的大部分基因組序列不編碼蛋白質(zhì)。這些非編碼區(qū)包含了許多控制基因表達的重要調(diào)控序列。到目前為止，大多數(shù)研究都集中在增強子區(qū)域，但抑制基因表達的區(qū)域--沉默子--還沒有被系統(tǒng)地研究過。我們開發(fā)了一個系統(tǒng)，在沉默子介導的caspase 轉(zhuǎn)錄抑制基礎(chǔ)上，在全基因組范圍內(nèi)識別沉默子區(qū)域。我們發(fā)現(xiàn)，沉默子分布廣泛，并可能以組織特異性的方式發(fā)揮作用。這些沉默子具有獨特的表觀遺傳特征，并與特定的轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)。沉默子還在多個基因上，以及在染色體結(jié)構(gòu)域和長程相互作用水平上起作用。刪除與藥物轉(zhuǎn)運基因ABCC2和ABCG2相關(guān)的沉默子區(qū)域?qū)е禄熆剐??？傊?，我們的研究表明，組織特異性沉默在整個人類基因組中廣泛存在，可能對基因表達和人類生物學的調(diào)控有很大的貢獻。

 

（三）

 

Chromatin interaction analyses elucidate the roles of PRC2-bound silencers in mouse development

染色質(zhì)相互作用分析闡明了結(jié)合PRC2的沉默子在小鼠發(fā)育中的作用

在動物發(fā)育過程中，轉(zhuǎn)錄激活和抑制之間的平衡調(diào)節(jié)著基因表達。關(guān)于以增強子為中心的轉(zhuǎn)錄激活已經(jīng)有了很多認知，但對沉默子及其在正常發(fā)育中的作用仍不甚了解。在本研究中，我們對轉(zhuǎn)錄基因沉默的關(guān)鍵誘導劑Polycomb repressive complex 2 (PRC2)進行了染色質(zhì)相互作用分析，以揭示沉默子及其分子特征和相關(guān)染色質(zhì)連接性。對順式調(diào)控型沉默子原件的系統(tǒng)分析揭示了其染色質(zhì)特征和基因靶向特異性。在小鼠中刪除某些PRC2-bound silencers導致其相互作用基因的轉(zhuǎn)錄減低，并導致包括胚胎致死性在內(nèi)的多形性發(fā)育表型。雖然一些PRC2結(jié)合的元素在多能細胞中作為沉默子發(fā)揮作用，但它們在發(fā)育過程中可以過渡到活性組織特異性增強劑，突出了它們的調(diào)控多功能性。我們的研究描述了沉默子的分子特征及其相關(guān)的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，并提出了表觀遺傳性沉默基因靶向重激活的可能性。

 

（四）

 

Lysine 4 of histone H3.3 is required for embryonic stem cell differentiation, histone enrichment at regulatory regions and transcription accuracy

組蛋白H3.3的賴氨酸4是胚胎干細胞分化、調(diào)節(jié)區(qū)組蛋白富集和轉(zhuǎn)錄準確性所必需的

在賴氨酸4（H3K4）或賴氨酸36（H3K36）處修飾組蛋白H3的酶的突變與人類疾病有關(guān)，然而這些殘基在哺乳動物中的作用尚不清楚。我們將K4或K36突變?yōu)榻M蛋白變體H3.3中的丙氨酸，并表明K4A突變在小鼠胚胎干細胞(ESCs)中會損害分化，并誘導廣泛的基因表達變化。K4A導致H3.3的大量消耗，尤其是在ESC啟動子處；同時伴隨著重塑原件結(jié)合的減少和RNA聚合酶II（Pol II）活性的增加。H3.3K4A耗盡的調(diào)控區(qū)顯示出組蛋白修飾的改變和增強子活性的變化，并與基因表達相關(guān)。相比之下，K36A突變沒有改變H3.3沉積，并在分化后期影響基因表達。因此，H3K4是核糖體沉積、組蛋白周轉(zhuǎn)和染色質(zhì)重塑原件在調(diào)控區(qū)的結(jié)合所需要的，而Pol II活性的嚴密調(diào)控是ESC正常分化所必需的。

 

 

（五）

 

Interplay between whole-genome doubling and the accumulation of deleterious alterations in cancer evolution

全基因組加倍和癌癥進化中有害變化積累之間的相互作用

全基因組加倍（WGD）是癌癥中的一個普遍事件，涉及到整個染色體得加倍。然而，盡管已知其普遍性和預(yù)后相關(guān)性，但WGD在癌癥中的演化選擇壓力還沒有得到研究。在這里，我們結(jié)合進化模擬與癌癥測序數(shù)據(jù)分析，探討WGD在癌癥演化過程中的進化模擬。模擬結(jié)果表明，WGD可以被選擇來減輕不可逆的、棘輪狀的、有害的體細胞變異積累，只要它們以足夠高的速率發(fā)生。與此相一致，我們觀察到WGD在具有廣泛的異質(zhì)性損失的腫瘤類型中富集，包括肺鱗癌和三陰性乳腺癌，我們發(fā)現(xiàn)在WGD之前，存在對必需基因的同源性損失的負選擇證據(jù)，而不是WGD發(fā)生之后。最后，我們證明了雜合缺失和突變的時空剖析可以用來鑒定新的腫瘤抑制基因，并獲得已知癌癥基因的更深層次的表征。

 

 

（六）

 

Disruption of chromatin folding domains by somatic genomic rearrangements in human cancer

人類癌癥中染色質(zhì)折疊結(jié)構(gòu)域被體細胞基因組重排破壞

染色質(zhì)被折疊成連續(xù)的層，以容納線性DNA。同一拓撲連接域（TADs）內(nèi)的基因表現(xiàn)出相似的表達和組蛋白修飾特征，而分隔不同域的邊界在加強這些特征的穩(wěn)定性方面具有重要作用。事實上，在人類癌癥中，域中斷會導致基因表達的誤調(diào)。然而，域中斷在人類癌癥中的頻率仍不清楚。本研究作為國際癌癥基因組聯(lián)盟（ICGC）的泛癌癥全基因組分析（PCAWG）聯(lián)盟和癌癥基因組圖譜（TCGA）的一部分，本聯(lián)盟聚合了來自38種腫瘤類型的2658種癌癥的全基因組測序數(shù)據(jù)，我們分析了288,457個體細胞結(jié)構(gòu)變異（SV），以了解SV在TAD中的分布和影響。值得注意的是，SVs可以導致離散的TADs融合，復雜的重排可以顯著改變腫瘤基因組中的染色質(zhì)折疊圖譜。值得注意的是，14%的邊界刪除即可導致附近基因的表達變化超過2倍以上。

 

（七）

 

Pan-cancer analysis of whole genomes identifies driver rearrangements promoted by LINE-1 retrotransposition

全基因組的泛癌分析確定了由LINE-1反向轉(zhuǎn)座促進的驅(qū)動基因重排

大約一半的癌癥都有轉(zhuǎn)錄子的體外整合。為了表征它們在腫瘤發(fā)生中的作用，我們在泛癌癥全基因組分析（PCAWG）項目的框架內(nèi)，分析了來自38個組織學癌癥亞型的2954個癌癥基因組中的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座事件的模式和機制。我們確定了19,166個體外獲得性的轉(zhuǎn)座事件，影響了35%的樣本，并跨越了一系列事件類型。長散在重復序列（LINE-1；以下簡稱L1）插入作為食管腺癌中最常見的體細胞結(jié)構(gòu)變異類型，在頭頸部癌和結(jié)直腸癌中居第二位。異常的L1整合可以刪除一條染色體上的兆單位堿基區(qū)域，有時會導致腫瘤抑制基因的刪除，并可誘發(fā)復雜的轉(zhuǎn)位和大規(guī)模復制。體外反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座也可以啟動斷裂-融合橋循環(huán)，導致腫瘤基因的高度擴增。這些觀察結(jié)果闡明了L1反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座在重塑癌癥基因組中的相關(guān)作用，對人類腫瘤的發(fā)展具有潛在的影響。

 

（八）

 

The landscape of viral associations in human cancers

人類癌癥中病毒關(guān)聯(lián)的景觀圖

作為泛癌癥全基因組分析(PCAWG)聯(lián)盟的一部分，我們對38種腫瘤類型的2,658個癌癥的全基因組和部分全轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)進行了匯總，我們系統(tǒng)地調(diào)查了潛在的病毒病原體，使用一種集成了三個獨立的分析流程的共識方法。我們在382個基因組和68個轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集中檢測到了病毒。其中已知的腫瘤相關(guān)病毒如愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）、乙肝病毒（HBV）和人乳頭瘤病毒（HPV；例如，HPV16或HPV18）的發(fā)現(xiàn)率很高。該研究發(fā)現(xiàn)，HPV和驅(qū)動型突變在頭頸部癌中具有顯著的排異性，并且HPV與APOBEC突變標志物相關(guān)，這表明抗病毒防御受損是宮頸癌、膀胱癌和頭頸癌的驅(qū)動力。對于HBV、HPV16、HPV18和腺相關(guān)病毒-2（AAV2），病毒整合與基因組拷貝數(shù)的局部變異有關(guān)。TERT啟動子的整合與高端粒酶的表達相關(guān)，顯然激活了這一腫瘤驅(qū)動過程。高水平的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV1）表達與腎癌患者的生存結(jié)局更差有關(guān)。

 

（九）

 

Comprehensive molecular characterization of mitochondrial genomes in human cancers

人類癌癥線粒體基因組的綜合分子特征

線粒體是重要的細胞器，在癌癥中起著關(guān)鍵作用。作為國際癌癥基因組聯(lián)合體/癌癥基因組圖集泛癌癥全基因組分析聯(lián)合體的一部分，我們對來自38種腫瘤類型的2658種癌癥的全基因組測序數(shù)據(jù)進行了多維度的綜合表征，并對線粒體基因組和相關(guān)的RNA測序數(shù)據(jù)進行了多維度的綜合表征。我們的分析展示了線粒體基因組最明確的突變圖譜，并確定了幾種高度基因突變的情況。截斷突變在腎癌、結(jié)直腸癌和甲狀腺癌中明顯富集，提示致癌作用與信號通路的激活有關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)線粒體核轉(zhuǎn)移高頻率發(fā)生，其中一些破壞了治療性靶基因。線粒體拷貝數(shù)在癌癥內(nèi)部和不同癌癥之間差異很大，并與臨床變量相關(guān)。共表達分析強調(diào)了線粒體基因在氧化磷酸化、DNA修復和細胞周期中的功能，并顯示了它們與臨床可作用基因的聯(lián)系。我們的研究為將線粒體生物學轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。