【W(wǎng)GS服務(wù)升級(jí)】人工智能軟件SpliceAI助力解讀罕見和未確診疾病中的非編碼突變

發(fā)稿時(shí)間：2020-05-12來源：天昊生物

 

背景介紹

 罕見遺傳性疾病的臨床診斷仍然面臨諸多問題：

● 外顯子組測(cè)序的診斷率僅為25％-30％。

● 全基因組測(cè)序獲得的非編碼區(qū)序列可占90％，但破壞mRNA正常剪切模式的非編碼區(qū)突變因難以準(zhǔn)確鑒定而常常被忽略。

●  尚沒有非常準(zhǔn)確的工具可預(yù)測(cè)單個(gè)核苷酸變異而引起的剪切變化

 

人工智能軟件SpliceAI

人工智能軟件的飛速進(jìn)步，或能幫助我們從新一代測(cè)序（NGS）數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)與罕見遺傳病相關(guān)的非編碼突變。SpliceAI工具由Illumina團(tuán)隊(duì)與加州大學(xué)舊金山分校和斯坦福大學(xué)的合作者共同開發(fā)，基于深度學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)單個(gè)核苷酸變異而引起的剪切變化, 從任意mRNA前體序列對(duì)剪切位點(diǎn)進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè)（位置、異常剪切概率），從而對(duì)非編碼RNA區(qū)域的突變所導(dǎo)致的異常剪切進(jìn)行預(yù)報(bào)，相關(guān)文章于2019年1月發(fā)表在Cell期刊。

文章圖片摘要    

●  SpliceAI軟件，基于32個(gè)卷積的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò), 從mRNA前體序列對(duì)剪切位點(diǎn)進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè)

●  75%的預(yù)測(cè)異常剪切突變通過RNA-seq數(shù)據(jù)被證實(shí)

●  在神經(jīng)發(fā)育障礙患者中，約10%的致病突變可能為剪切非編碼突變，這種突變會(huì)導(dǎo)致異常剪切。

●  異常剪切點(diǎn)突變經(jīng)常導(dǎo)致可變剪切

● 參考文獻(xiàn)：Jaganathan K , Kyriazopoulou Panagiotopoulou S , Mcrae J F , et al. Predicting Splicing from Primary Sequence with Deep Learning[J]. Cell, 2019.

 

 

軟件下載

python包： https://github.com/Illumina/SpliceAI

 

運(yùn)行過程

● 用法

 

● 基因數(shù)據(jù)庫示例

● 輸入文件示例(vcf文件：存儲(chǔ)檢測(cè)的變異位點(diǎn)信息)

input.vcf

 

● 輸出文件示例

output.vcf

● 結(jié)果解讀--官網(wǎng)

● 結(jié)果解讀--示例

突變2:179415988 C>CA的輸出CA|TTN|0.07|1.00|0.00|0.00|-7|-1|35|-29可以解釋如下：

位置179415981(179415988-7)     突變導(dǎo)致當(dāng)前位點(diǎn)作為剪切受體的概率增加0.07；

位置179415987(179415988-1)     突變導(dǎo)致當(dāng)前位點(diǎn)作為剪切受體的概率降低1.00；

位置179416023(179415988+35)  突變導(dǎo)致當(dāng)前位點(diǎn)作為剪切供體的概率增加0.00；

位置179415959(179415988-29 )  突變導(dǎo)致當(dāng)前位點(diǎn)作為剪切供體的概率降低0.00。

延伸閱讀-非編碼區(qū)內(nèi)含子變異導(dǎo)致可變剪切的文章

● 在來自挪威、法國和美國的20個(gè)家庭中發(fā)現(xiàn)了遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合征1型的致病基因BRCA1新的致病突變c.5407-25T>A，在此之前，該突變一直被判定為臨床意義未明。

參考文獻(xiàn)：H?berg-Vetti, H., Ognedal, E., Buisson, A. et al. The intronic BRCA1c.5407-25T>A variant causing partly skipping of exon 23—a likely pathogenic variant with reduced penetrance?. Eur J Hum Genet (2020). https://doi.org/10.1038/s41431-020-0612-1

●  VHL基因2號(hào)外顯子上的同義突變或可導(dǎo)致外顯子跳躍，從而引發(fā)家族性紅細(xì)胞增多癥或或von Hippel-Lindau病。

參考文獻(xiàn)：Marion Lenglet，et al.New lessons from an old gene： complex splicing and a novel cryptic exon in VHL gene cause erythrocytosis and VHL disease. Blood  2018  ：blood-2018-03-838235；  doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-03-838235

 

 

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目前，天昊全基因組測(cè)序個(gè)性化分析流程已納入SpliceAI分析內(nèi)容，針對(duì)新的WGS分析項(xiàng)目或者已完成的WGS分析，可開展基于SpliceAI軟件預(yù)測(cè)可引起RNA剪切變化的非編碼區(qū)突變。

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