【昊閱讀】Nature Genetics 2020年5月精選文章一覽

發(fā)稿時(shí)間：2020-06-05來(lái)源：天昊生物

01

Biallelic mutations in SORD cause a common and potentially treatable hereditary neuropathy with implications for diabetes

SORD雙等位基因突變導(dǎo)致一種與糖尿病有關(guān)的常見(jiàn)和潛在可治療的遺傳性神經(jīng)病變

這里我們報(bào)道山梨醇脫氫酶基因(SORD)的雙等位基因突變是遺傳性神經(jīng)病最常見(jiàn)的隱性形式。我們?cè)?/span>SORD發(fā)現(xiàn)了來(lái)自38個(gè)家族的45個(gè)攜帶無(wú)義c.757delG (p.Ala253GlnfsTer27)變異體個(gè)體，這些個(gè)體處于純合或復(fù)合雜合狀態(tài)。SORD是一種酶，它通過(guò)兩步多元醇途徑將山梨醇轉(zhuǎn)化為果糖，這種途徑以前與糖尿病神經(jīng)病變有關(guān)。在患者來(lái)源的成纖維細(xì)胞中，我們發(fā)現(xiàn)SORD蛋白完全喪失，細(xì)胞內(nèi)山梨醇增加。此外，患者的血清空腹山梨醇水平顯著升高。在果蠅中，SORD缺失導(dǎo)致突觸退化和進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙。通過(guò)用醛糖還原酶抑制劑治療減少多元醇，使患者來(lái)源的成纖維細(xì)胞和果蠅的細(xì)胞內(nèi)山梨醇水平正常化，并顯著改善運(yùn)動(dòng)和眼睛表型。總之，這些發(fā)現(xiàn)建立了一個(gè)新的和潛在的可治療的神經(jīng)病變的原因，并可能有助于更好地理解糖尿病的病理生理學(xué)。

02

Genetic identification of cell types underlying brain complex traits yields insights into the etiology of Parkinson’s disease

對(duì)大腦復(fù)雜特征細(xì)胞類型進(jìn)行遺傳鑒定有助于深入了解帕金森病的病因

全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個(gè)與復(fù)雜腦部疾病相關(guān)的基因座，但尚不清楚這些基因座在哪些細(xì)胞類型中是活躍的。在這里，我們將全基因組關(guān)聯(lián)研究結(jié)果與來(lái)自整個(gè)小鼠神經(jīng)系統(tǒng)的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)相結(jié)合，以系統(tǒng)地識(shí)別大腦復(fù)雜特征下的細(xì)胞類型。我們表明精神疾病主要與投射興奮性和抑制性神經(jīng)元有關(guān)。神經(jīng)系統(tǒng)疾病與不同的細(xì)胞類型有關(guān)，這與其他證據(jù)一致。值得注意的是，帕金森病不僅與膽堿能和單胺能神經(jīng)元(包括多巴胺能神經(jīng)元)遺傳相關(guān)，還與腸神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞遺傳相關(guān)。利用死后大腦轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，我們證實(shí)了這些細(xì)胞的變化，甚至在疾病發(fā)展的早期階段。我們的研究為理解復(fù)雜腦部疾病的細(xì)胞基礎(chǔ)提供了一個(gè)重要的框架，并揭示了少突膠質(zhì)細(xì)胞在帕金森病中的意想不到的作用。

03

Genome-wide association meta-analyses combining multiple risk phenotypes provide insights into the genetic architecture of cutaneous melanoma susceptibility

結(jié)合多種風(fēng)險(xiǎn)表型的全基因組關(guān)聯(lián)薈萃分析為皮膚黑色素瘤易感性的遺傳結(jié)構(gòu)提供了見(jiàn)解

大多數(shù)皮膚黑色素瘤的遺傳易感性仍有待發(fā)現(xiàn)。對(duì)36，760例黑素瘤(67%為新基因型)和375，188名對(duì)照進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)的薈萃分析確定了54個(gè)具有SNP顯著基因座。跨地理區(qū)域和宿主因素的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分析表明肢端黑色素瘤亞型與色素沉著無(wú)關(guān)。將這一薈萃分析與GWAS痣的數(shù)目和頭發(fā)顏色以及轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)方法相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)了總共85個(gè)皮膚黑色素瘤易感位點(diǎn)的31個(gè)潛在次級(jí)位點(diǎn)。這些發(fā)現(xiàn)提供了對(duì)皮膚黑色素瘤遺傳結(jié)構(gòu)的深入了解，強(qiáng)調(diào)了痣發(fā)生、色素沉著和端粒維持的重要性，同時(shí)確定了皮膚黑色素瘤發(fā)病的潛在新途徑。

04

Spt5-mediated enhancer transcription directly couples enhancer activation with physical promoter interaction

Spt5介導(dǎo)的增強(qiáng)子轉(zhuǎn)錄直接將增強(qiáng)子激活與物理啟動(dòng)子相互作用結(jié)合起來(lái)

激活增強(qiáng)子經(jīng)常被轉(zhuǎn)錄，但增強(qiáng)子轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)作用仍有爭(zhēng)議。在這里，我們?cè)诨罨男∈?/span>B細(xì)胞中耗盡了RNA聚合酶II暫停因子和延伸因子Spt5，并發(fā)現(xiàn)大約50%的增強(qiáng)子-基因?qū)︼@示共同調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄，這與增強(qiáng)子轉(zhuǎn)錄的潛在功能要求一致。特別是，Spt5缺失導(dǎo)致免疫球蛋白重鏈基因座(Igh)的超級(jí)增強(qiáng)子-啟動(dòng)子物理相互作用和基因表達(dá)的喪失，廢除了抗體類開(kāi)關(guān)重組。這種缺陷與增強(qiáng)子轉(zhuǎn)錄的丟失嚴(yán)格相關(guān)，但不影響組蛋白H3在賴氨酸27的乙?；?、染色質(zhì)的可及性以及介質(zhì)和粘著蛋白在增強(qiáng)子上的占據(jù)。引人注目的是，CRISPRa介導(dǎo)的Spt5缺失細(xì)胞中增強(qiáng)子轉(zhuǎn)錄的拯救恢復(fù)了Igh基因的表達(dá)。我們的工作表明Spt5介導(dǎo)的增強(qiáng)子轉(zhuǎn)錄是活性增強(qiáng)子及其靶啟動(dòng)子之間的物理和功能相互作用的基礎(chǔ)。

05

Genome sequence of Gossypium herbaceum and genome updates of Gossypium arboreum and Gossypium hirsutum provide insights into cotton A-genome evolution

草本棉的基因組序列和喬木棉和陸地棉的基因組更新為棉花基因組進(jìn)化提供了新的視角

在第一個(gè)棉屬植物(A1)基因組組裝及現(xiàn)有的棉屬植物(A2)和陸地棉((AD)1)基因組進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性改進(jìn)，我們發(fā)現(xiàn)所有現(xiàn)有的A-基因組可能源自一個(gè)共同的祖先，在此稱為A0，該祖先與A1的親緣關(guān)系比A2更近。此外，異源四倍體的形成被證明先于A1和A2的物種形成。兩個(gè)基因組都是獨(dú)立進(jìn)化的，沒(méi)有祖先-后代關(guān)系。高斯概率密度函數(shù)分析表明，從570萬(wàn)年前到不到61萬(wàn)年前發(fā)生的幾個(gè)長(zhǎng)末端重復(fù)爆發(fā)，對(duì)人類基因組的擴(kuò)大、物種形成和進(jìn)化有著重要的貢獻(xiàn)?；騾^(qū)域中豐富的物種特異性結(jié)構(gòu)變異改變了許多重要基因的表達(dá)，這可能導(dǎo)致了(AD)1中纖維細(xì)胞的改善。我們的發(fā)現(xiàn)解決了現(xiàn)有的關(guān)于A基因組起源的有爭(zhēng)議的概念，并為棉花遺傳改良提供了有價(jià)值的基因組資源。

06

Genomic diversifications of five Gossypium allopolyploid species and their impact on cotton improvement

五種棉花異源多倍體的基因組多樣性及其對(duì)棉花改良的影響

多倍體是許多動(dòng)物和所有開(kāi)花植物的進(jìn)化創(chuàng)新，但它對(duì)選擇和馴化的影響仍然難以捉摸。在這里，我們分析了所有五個(gè)異源多倍體棉花品種的基因組進(jìn)化和多樣化，包括經(jīng)濟(jì)上重要的陸地棉和匹馬棉。盡管這些多倍體基因組在基因內(nèi)容和同型性上是保守的，但它們通過(guò)亞基因組轉(zhuǎn)座子交換而多樣化，這種交換平衡了基因組大小、進(jìn)化速率異質(zhì)性和譜系內(nèi)和譜系間同型同源基因之間的正向選擇。這些不同的進(jìn)化軌跡伴隨著多倍體譜系中基因家族的多樣化和同源基因表達(dá)的差異。選擇和馴化驅(qū)動(dòng)兩種栽培棉花纖維中平行基因表達(dá)的相似性，包括共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)和m6A修飾。此外，多倍體誘導(dǎo)重組抑制，這與表觀遺傳景觀的改變相關(guān)，并且可以通過(guò)野生型的漸滲來(lái)克服。這些基因組見(jiàn)解將增強(qiáng)操縱基因重組和修飾表觀遺傳景觀以及作物改良目標(biāo)基因的能力。

07

Identifying genetic variants underlying phenotypic variation in plants without complete genomes

在沒(méi)有完整基因組的植物中鑒定潛在表型變異的遺傳變異

結(jié)構(gòu)變異和存在/缺失多態(tài)性在植物基因組中很常見(jiàn)，但在全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)中卻經(jīng)常被忽略。在這里，我們擴(kuò)展了在GWAS檢測(cè)到的基因變異類型，包括主要的缺失、插入和重排。我們首先使用原始測(cè)序數(shù)據(jù)直接推導(dǎo)出短序列k-mers，它獨(dú)立于參考基因組標(biāo)記了廣泛的多態(tài)性。然后我們將與表型相關(guān)的k-聚體與特定的基因組區(qū)域聯(lián)系起來(lái)。使用這種方法，我們重新分析了擬南芥、番茄和玉米群體中的2000個(gè)性狀。k-mers識(shí)別的關(guān)聯(lián)概括了SNPs發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)，但有更強(qiáng)的統(tǒng)計(jì)支持。重要的是，我們發(fā)現(xiàn)了與結(jié)構(gòu)變異和參考基因組缺失區(qū)域的新聯(lián)系。我們的結(jié)果證明了在將序列閱讀連接到特定基因組區(qū)域之前執(zhí)行GWAS的能力，這使得能夠檢測(cè)更大范圍的導(dǎo)致表型變異的遺傳變異。

08

Liability threshold modeling of case–control status and family history of disease increases association power

病例對(duì)照狀態(tài)和疾病家族史的閾值模型增加了關(guān)聯(lián)能力

疾病家族史可以為病例對(duì)照關(guān)聯(lián)研究提供有價(jià)值的信息，但目前尚不清楚如何最好地將病例對(duì)照狀態(tài)和疾病家族史結(jié)合起來(lái)。我們開(kāi)發(fā)了一種關(guān)聯(lián)方法，該方法基于閾值模型下的后驗(yàn)平均遺傳值，條件是病例對(duì)照狀態(tài)和家族史。分析來(lái)自英國(guó)生物銀行的12種疾病(平均N = 350，000)，我們比較了無(wú)家族史和結(jié)合家族史的全基因組關(guān)聯(lián)。根據(jù)所有疾病的獨(dú)立全基因組顯著基因座的數(shù)量，LT-FH比GWAS強(qiáng)63%，比GWAS和GWAX的性狀特異性最大值強(qiáng)36%；當(dāng)將BOLT-LMM應(yīng)用于GWAS、GWAX和LT-FH表型時(shí)，相對(duì)的改善是相似的。因此，當(dāng)有家族病史時(shí)，淋巴細(xì)胞白血病大大增加了關(guān)聯(lián)能力。

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